王贵玉 拥抱变化 才能精准踩点时代的每一股浪潮
从国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据报告显示，结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，且多数患者诊断时已处于中晚期。相比于肺癌、肝癌，结直肠癌即使到了晚期的阶段，仍然有“潜在可切除”的转化治疗机会，患者仍有手术机会，甚至治愈的可能。
这主要得益于分子靶向药物的出现，医生才有了更多的治疗武器和可选择的治疗策略。那么在临床中如何综合评估晚期结直肠癌转化治疗和强化治疗的价值，如何设计整体治疗策略，实现最佳的全程管理，从而延长患者生存期，近年来在晚期结直肠癌的治疗当中，就掀起了一波“转化治疗”的新浪潮。
王贵玉
哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科主任，肿瘤中心副主任
中华医学会外科学分会实验外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤医师分会常委
转化治疗提升了医生的“成就感”
结直肠癌被认为是一种生活方式疾病，行医多年让哈尔滨医科大学附属第二医院结直肠肿瘤外科王贵玉教授深刻的感受到不同地域的经济文化和饮食差异对结直肠癌发病的影响意义深远。位于沿海地区和中西部地区不仅占据了地理优势，同时也拥有良好的医疗资源，这里的人们对自身健康管理意识远高于欠发达地区。在东南沿海发达城市，如北京、上海、广州等地，作为结直肠癌高发地区，也逐步意识到推广结直肠癌早期筛查和预防重要性。
王教授指出，现阶段结直肠癌的治疗模式已从单纯的手术切除迅速转变为以手术治疗为主，放疗、化疗和靶向治疗等为辅治疗的多学科综合治疗模式。针对不同的分期和分型的肿瘤，选择的方法方式各不相同。如对于早期结直肠癌（Ⅰ期）绝大多数可以在内镜下解决，无需手术和化疗就达到了痊愈的效果；对于Ⅱ期和Ⅲ期的肿瘤则是以手术为主的综合治疗，但总体来说这类患者治疗手段已经达到了瓶颈，这些年生存获益没有太明显的变化；而对于晚期（IV期）的肿瘤来说，是变化最大的一类，主要体现是在治疗理念上的变化。
“以前一旦确诊IV期结肠癌肝转移或肺转移，医生没有更好的办法，只能告知患者不可治愈的噩耗，作为医生很无奈。”
王教授介绍，近年来却发生了较大的变革，医生的成就感也越来越大，主要得益于靶向治疗的进展，很多初始时不可治晚期肿瘤，或无法进行局部治疗（包括手术、消融、放疗等）的患者，通过一系列有效的全身治疗，使患者可以通过局部治疗，达到无疾病状态（NED）。
靶向＋微创使患者从晚期到治愈成为可能
来自哈尔滨的王大娘今年62，近几月来出现不明原因的体重下降、便血、腹痛等症状。肠镜检查和病理结果显示，右半结肠癌，并且在肝脏中发现了三处肝转移灶，一处位于左半肝，直径约3cm，两处位于右半肝，直径各约2cm。经过综合评估，王大娘为三处肝转移灶处于初始可切除状态，可以联合右半结肠病灶行同期根治性切除。
“如果直接手术，风险很高，她将承受同时施行右半结肠手术和肝脏部分切除手术，需要巨大的腹壁切口及延展切口，术后腹壁疼痛、切口感染等并发症。
经过术前的讨论，我们决定先为她制定术前转化治疗方案，即采用folfox联合贝伐珠单抗。经过3个周期术前转化治疗后，复查发现肝转移灶明显缩小，之前最大的肿瘤已经缩小至2.7公分，甚至结肠癌原发灶在影像学上消失了，说明王大娘对该转化方案反应非常好，这给了我们后期手术切除很大的信心。”
如果按传统的手术开腹方式，需要在腹壁上切开30~40公分的切口，这对患者损伤非常大，由于王教授为王大娘施行腹部无辅助切口经阴道取标本的右半结肠癌根治术联合肝转移灶同期切除术。该术式是运用“NOSES手术”理念，经自然腔道取标本手术，巧妙地结合无疤理念与常规微创设备，通过人体自然腔道（直肠、阴道、口腔）将手术标本取出，仅留下腹腔镜手术时的几个小孔，时间久了，腹壁几乎无可见瘢痕。
王大娘术后患者腹壁没有切口，仅有若干戳卡孔存留。手术后恢复速度较传统手术方式快，术后30小时她就可以自主离床活动了。截至目前，王大娘术后无明显疼痛感，未出现并发症。王教授认为，首先得益于MDT理念，最重要的术前应用了转化治疗的方案，她的肿瘤才有机会手术切除。外加后期微创技术的介入，使王大娘即避免巨大创伤，同时达到了根治的效果。
“我们团队通过检索PUBMED等各大数据库后，尚未发现有类似转化治疗后行NOSES技术完成右半结肠癌与肝转移灶同期切除的报道，我们已经将该病例整理成论文，正在投稿过程中。这是一例晚期结直肠癌综合治疗的典范。我们从转化治疗开始到论文的完成，整个团队都处在兴奋当中，我们认为这例患者是世界首例。”
王教授带领的团队每年完成120多例NOSES术式，现已共完成500多例，王教授认为，从本质上来讲，手术从腹腔镜到微创到腹壁无辅助切口，从技术上来讲，主要体现在手术切除的范围越来越彻底，人体所受的创伤越来越小，从最终的结果来看，让患者得到更加精准的治疗。
医生应该拥抱变化，做到进可攻退可守
晚期结肠癌从标准化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显著延长了患者的生存期。对于晚期结直肠癌肝转移患者来说，手术是唯一的治愈手段。但80%的患者初始是不可切除，将不可切除肝转移转化为可切除是提高结直肠癌总体生存的关键。
如何确保晚期结直肠癌患者得到一个最佳的转化治疗方案？王教授认为，晚期结直肠癌选择靶向治疗方案时，首先要根据基因检测结果决定是否采用靶向治疗；其次根据患者的情况，应该充分考虑其肿瘤的特点及生物学行为，选择反应率高、安全速效的转化方案，使患者在短期内尽快达到转化成功的目的。
王教授指出，学术界对于RAS野生型患者一线转化治疗如何选用靶向药物一直存在争议，例如上述王大娘在选择转化方案时，考虑到她为一例右半KRAS野生型，BRAF突变的患者，那么对于右侧肿瘤，选择化疗双药方案联合贝伐珠单抗效果更好，而抗EGFR 单抗治疗 BRAF 突变结直肠癌效果并不佳。
“外科医生始终追求更高的切除率，所以在选择转化治疗方案时，除了密切监测患者情况外，还要考虑由于化疗时间越长，患者进行手术切除的可能性及预后就越差，因此双药或者三药强化治疗方案联合靶向治疗可以尽可能在短期内让患者暴露在治疗药物下，达到较好转化的效果。这样外科医生才有机会做手术，研究证实，手术切除率越高，最后达到的效果更好。不能一开始本着‘一条道跑到黑’，应该是随着不同的治疗阶段，选择恰当的治疗方案，争取做到进可攻退可守。”
王教授介绍，哈医大二院结直肠肿瘤外科每年开展手术1300例以上，大概50%左右患者接受强化治疗，但并不意味着所有接受强化治疗的患者一定会得到有效转化，其中大概有50~60%的患者有机会得到转化治疗。
肿瘤治疗发展到今天，新方案新疗法层出不穷让很多患者经过多学科诊疗延长了3个月、5个月、10个月生存获益。所以转化治疗掀起的这波浪潮，注定会变革晚期结直肠癌的治疗范式，给更多符合“潜在可切除”条件的患者，争取手术治愈、长期生存的机会，为患者的命运带来改变，本来就该是临床实践的重要目标。随之而来的大数据医疗智慧医疗以及未来科学的进步，患者可能会获得更长的生存获益，简言之，就是治疗思路变，患者生存治愈不设限。
