联合氧化磷酸化缺陷 39; COXPD39

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 39（COXPD39） 是由染色体 5q13 上的 GFM2 基因（606544） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷 39（COXPD39） 是一种由线粒体能量代谢缺陷引起的常染色体隐性多系统疾病。受影响的个体表现出整体发育迟缓，有时在正常早期发育后出现退化，轴向肌张力低下伴有肢体痉挛或异常不自主运动，智力发育受损伴有言语障碍。更多可变特征可能包括肌张力低下、癫痫发作和脑成像中 Leigh 综合征（256000） 的特征。患者组织中线粒体呼吸链酶复合物存在不同程度的缺陷（Glasgow 等人，2017 年总结）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

迪克森-萨拉查等人（2012） 报道了 2 名近亲兄弟姐妹，患有严重的神经发育障碍。患者患有小头畸形、简化脑回模式和脑回肥大以及胰岛素依赖型糖尿病。一名受影响的同胞已经死亡，但没有提供死亡年龄和死因。这些患者属于由 188 名近亲结婚先证者组成的大队列中的一部分，这些先证者患有遗传性神经发育障碍，并接受了外显子组测序。

福村等人（2015） 报道了两名日本姐妹患有严重的神经发育障碍。两名患者出生时患有先天性多发性关节弯曲，并表现出严重的肌张力低下。年长同胞有侧脑室扩大和胼胝体发育不全，但没有皮质畸形。她在 3 个月大时出现难治性癫痫发作并伴有高度心律失常，并在 13 个月时因发育未见进展而死亡。较年轻同胞的脑部成像显示进行性小脑萎缩，并且异常信号仅限于中脑，提示利氏综合征。 7岁时，她开始依赖呼吸机，并因痉挛、心动过缓和发育迟缓而卧床不起。实验室检查，包括血清和脑脊液（CSF） 乳酸，均正常，但磁共振波谱（MRS） 显示乳酸峰。与对照组相比，第二名患者的成纤维细胞显示线粒体复合物 III 和 IV 的活性降低了约 50%，但复合物 I 和 II 的活性正常。

格拉斯哥等人（2017） 报告了 2 名无关的 COXPD39 患者。值得注意的是，在正常的早期发育后，两岁左右的孩子都出现了发育迟缓和发育里程碑的退化。他们获得了一些语言能力，但后来失去了语言技能并出现构音障碍（患者 1）或语言丧失（患者 2）。两人在童年时期都丧失了运动技能和行走能力。患者1在新生儿期出现宫内生长迟缓和无症状低血糖。他在 14 个月大时就能走路，5 岁时就能跑步，但出现肌张力障碍和下肢痉挛。 2 号患者出现严重癫痫发作，并出现肌病面容、流口水、轴向肌张力低下、四肢肌张力过高，以及肌张力障碍性不自主运动。两名患者的脑成像显示基底神经节 T2 加权异常，与 Leigh 综合征一致，以及其他脑区域的异常，包括胼胝体和小脑的体积损失。实验室研究显示血清和脑脊液乳酸增加。对患者成纤维细胞和骨骼肌的分析显示，几种线粒体呼吸复合物，尤其是复合物 I 和 IV 出现不同程度的减少。这些发现与组织特异性表现一致。

▼ 遗传

Glasgow 等人报告的 COXPD39 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Dixon-Salazar 等人的 2 名同胞，由近亲父母出生，患有与 COXPD39 一致的神经发育障碍（2012） 鉴定了 GFM2 基因中的纯合错义突变（D576E; 606544.0001）。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在该家族中与该疾病分离，并且在 200 名对照者中未发现。该突变发生在高度保守的残基处，预计会损害蛋白质，但尚未进行功能研究。

在 2 位患有 COXPD39 的日本姐妹中，Fukumura 等人（2015） 鉴定了 GFM2 基因中的复合杂合突变（606544.0002 和 606544.0003）。对患者细胞的研究证实，这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。

Glasgow 等人在 2 名不相关的 COXPD39 患者中（2017） 鉴定了 GFM2 基因中的双等位基因突变（606544.0004-606544.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞的体外功能表达研究并未显示线粒体蛋白翻译缺陷，但 Glasgow 等人（2017） 假设 GFM2 在此过程的后期起作用。患者骨骼肌和成纤维细胞显示线粒体复合物 I、III 和 IV 的几个亚基的水平和活性不同程度降低。