含有三联基序的蛋白质 71; TRIM71
LIN41，C. 线虫，同系物；LIN41
HGNC 批准的基因符号：TRIM71
细胞遗传学位置：3p22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:32,817,997-32,897,824（来自 NCBI）
▼ 说明
TRIM71 是一种进化上保守的 RNA 结合蛋白，可调节干细胞和祖细胞的命运以及发育事件（Welte 等人总结，2019）。
▼ 克隆与表达
Lancman 等人孤立地（2005）和舒尔曼等人（2005） 鉴定了人类和其他脊椎动物的秀丽隐杆线虫异时基因 Lin41 的直系同源物。线虫 Lin41 及其所有脊椎动物直系同源物均包含一个 N 端环指结构域，随后是 2 个 B 框、一个卷曲螺旋结构域和一个 C 端 NHL 结构域。人类蛋白质含有818个氨基酸。
Schulman 等人使用 Northern 印迹和原位杂交分析（2005）发现Lin41在小鼠早期发育中短暂表达，在发育中的肢芽以及胚胎的颅面和神经组织中表达明显。
通过原位杂交，Schulman 等人（2008） 显示了 Lin41 在小鼠神经上皮、鳃弓、面部突出、尾芽、背根神经节和眼睛中的时间表达，以及前肢和后肢芽中的动态表达模式。
▼ 测绘
Gross（2019） 根据 TRIM71 序列（GenBank BC156152） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TRIM71 基因对应到染色体 3p22.3。
▼ 基因功能
Lancman 等人使用鸡和小鼠突变体（2005） 表明肢体发育过程中的 Lin41 表达依赖于来自顶外胚层脊（AER） 的 FGF（参见 131220）信号。 Lin41 表达在肢体发育过程中通过 Shh（600725） 信号传导维持，并且可以在异位域中快速上调。进一步的分析表明，微小RNA（miRNA）在鸡肢中调节Lin41。
舒尔曼等人（2005） 在人和小鼠 LIN41 的 3 素 UTR 中鉴定了 miRNA LET7（参见 605386）和 MIR125（参见 611191）的保守结合位点。他们发现，在发育中的小鼠胚胎中，当 Let7 和 Mir125 上调时，Lin41 下调。
Schulman 等人使用荧光素酶报告基因分析（2008） 证实小鼠 Lin41 的 3-prime UTR 以依赖 Let7 和 Mir125 的方式促进其抑制。
米奇卡等人（2015） 发现小鼠胚胎干（ES） 细胞中 Trim71 的缺失不会改变干细胞特性。转录组分析显示 Trim71 -/- ES 细胞中转录失调，但大多数差异表达基因对于 ES 细胞的干性并不重要，而是对分化的蜂窝状态，特别是神经元发育具有特异性。荧光素酶报告基因分析表明，Trim71 主要通过与目标 mRNA 的 3 素 UTR 相互作用来抑制 mRNA 的稳定性和表达。 ES 细胞中 Trim71 的缺失也会引起 miRNA 网络的变化。作者得出结论，Trim71 在多能 ES 细胞水平上起调节早期神经发育的作用，但在神经前体细胞的分化中不起作用，因此其表达在神经分化的后期阶段被下调。
Welte 等人利用突变分析（2019） 表明 Trim71 的 NHL 结构域与小鼠 ES 细胞中目标转录物的 3-prime UTR 结合。先天性脑积水患者中 TRIM71 NHL 结构域的点突变损害了 TRIM71 的靶标抑制活性。 Trim71 在 3-prime UTR 中结合发夹基序，其抑制效果与结合发夹的数量相关。对小鼠神经元干细胞和人肝细胞癌细胞的敲除研究确定了一组 TRIM71 靶标，包括发育调节因子 MBNL1（606516）、PLXNB2（604293） 和 MLLT1（159556）。作者证实，Trim71 通过直接结合到其 3-prime UTR 中的发夹基序来抑制 Mbnl1 表达，从而调节 Mbnl1 对选择性剪接的调节，并影响诱导多能干细胞的重编程。
▼ 分子遗传学
Furey 等人在 3 名无关的先天性脑积水 4（HYC4; 618667） 患者中进行了研究（2018） 鉴定了 TRIM71 基因中的从头杂合错义突变（R608H, 618570.0001 和 R796H, 618570.0002）。这两种突变都发生在 NHL 结构域中高度保守的残基处，结构模型预测这些突变可能会破坏分子内相互作用。其中一名患者将突变传染给了产前诊断出的受影响儿童。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。尚未进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者认为这种形式的脑积水与神经发生受损有关，而不是与活跃的脑脊液积聚有关。这些患者属于接受全外显子组测序的 88 名交通性脑积水先证者和 89 名患有导水管狭窄相关脑积水先证者的队列中的一部分。
▼ 动物模型
舒尔曼等人（2008） 发现 Lin41 缺失会导致小鼠胚胎第 8.5 天（E8.5） 后胚胎死亡。 Lin41 -/- 胚胎存在前神经管闭合缺陷，导致脑外畸形。开放的神经皱襞外翻、扩大，无法融合，脑组织暴露出来。
米奇卡等人（2015） 证实 Trim71 缺失会导致小鼠胚胎 100% 致死。从E9.5开始，Trim71 -/- 小鼠表现出严重的神经管闭合缺陷，其特征是开放的颅神经管从前脑延伸到后脑。在后期阶段，Trim71 -/- 小鼠表现出躯干普遍生长迟缓，并且所有胚胎在E14.5时均死亡。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 先天性脑积水，4
TRIM71、ARG608HIS
在 2 名不相关的患有先天性脑积水 4（HYC4; 618667） 的患者（101-1 和 102-1）中，Furey 等人（2018） 鉴定了 TRIM71 基因中的从头杂合 c.1823G-A 转变，导致 NHL 结构域第一个叶片中高度保守的残基处的 arg608-to-his（R608H） 取代。其中一名患者（102-1） 将突变传染给了产前诊断的受影响儿童。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0002 先天性脑积水，4
TRIM71、ARG796HIS
在患有先天性脑积水 4（HYC4; 618667） 的患者（100-1） 中，Furey 等人（2018） 在 TRIM71 基因中发现了一个从头杂合的 c.2387G-A 转变，导致 NHL 结构域第五个叶片中高度保守的残基处的 arg796 到 his（R796H） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
