伴有行为异常、失语和肌张力减退的神经发育障碍; NEDBASH

有证据表明伴有行为异常、失语和张力减退的神经发育障碍（NEDBASH） 是由染色体 9q34 上的 NTNG2 基因（618689） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有行为异常、失语和肌张力减退的神经发育障碍（NEDBASH） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是智力和运动发育严重受损、中轴和外周肌张力减退，通常无法行走，以及与自闭症谱系障碍一致的显着行为异常，让人想起Rett 综合征（RTT; 312750），例如沟通不良、刻板或重复行为、扭手、磨牙症和睡眠障碍。其他特征包括整体生长不良和关节活动过度。罕见特征包括癫痫、肌张力障碍、痉挛和非特异性脑异常（Abu-Libdeh 等人，2019 年和 Dias 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

阿布-利布德等人（2019） 报道了来自 4 个阿拉伯穆斯林血统近亲家庭的 8 名居住在耶路撒冷和希伯伦地区的人患有类似的神经发育障碍。这些患者的年龄从 4 岁到 12 岁不等，在 3 到 6 个月大时出现整体发育迟缓。患者整体生长不良，发育迟缓，头围较小； 3 名患有明显的小头畸形（-3.2 至 -4.1 SD）。受影响的儿童能够坐下，虽然有些人坐的时间很短，但他们没有表达性的语言，目光接触不良，并且没有有目的地使用他们的手。大多数人都表现出重复的手部刻板印象和磨牙症。其他特征包括躯干和四肢张力减退以及关节松弛。进行脑部核磁共振检查时，结果正常；没有患者出现癫痫发作。有些人有轻微的畸形特征，如喙鼻、漏斗胸或无名指弯指。

迪亚斯等人（2019） 报道了来自 7 个无关家庭的 16 名个体患有 NEDBASH。这些家庭具有不同的种族血统，包括土耳其人、伊朗人（波斯人、巴赫蒂亚里人、库尔德人）、墨西哥人、埃及人和孟加拉国人； 5个家庭是近亲结婚。这些患者年龄从 1.25 岁到 21 岁不等，患有整体发育迟缓，智力发育严重受损，行为异常，包括自闭症特征、自闭症谱系障碍、多动、情绪障碍、攻击性、手部和面部刻板印象、睡眠干扰、大笑/尖叫、焦虑、自残行为和磨牙症。这种行为表型让人想起雷特综合征。少数患者的智商评估结果为 12 至 30。大多数患者不能行走，但也有少数患者在 3 岁时行走延迟，而且所有人都不会说话或只能说几句话。其他常见特征包括婴儿期肌张力减退、肌肉无力和萎缩以及反射减退。一些患者有肌张力障碍和/或痉挛、震颤、共济失调和/或眼球震颤。 5 名患者出现与脑电图异常相关的癫痫发作；尽管 1 名患者肌阵挛发作控制不佳，但有些患者对药物有反应。各种畸形特征很常见，包括耳朵位置低、内斜视、斜视、额叶隆起、眼距过低、眼睛深陷、鼻孔前倾和嘴巴下垂。大多数人的整体生长较差，胃肠道症状（如流口水、便秘和腹胀）很常见。进行脑成像时，通常是正常的，但有些患者存在多种非特异性异常，包括皮质萎缩、脑室扩大、小脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成不良和白质异常。

海默等人（2019） 报道了来自 2 个不相关的近亲阿拉伯家庭的 3 名女孩的表型让人想起雷特综合征。这些女孩的年龄从 6.5 岁到 12 岁不等。他们在出生后的最初几个月就出现中轴和外周张力减退、反射消失和严重的整体发育迟缓。他们无法站立或爬行，手部使用功能较差，缺失言语，具有类似雷特的特征，包括刻板的中线扭手、咀嚼手、磨牙症、尖叫或大笑、睡眠障碍和便秘，并且不会上厕所。训练有素。其他特征包括整体生长不良、关节过度松弛和畸形特征，包括短头畸形、宽额头、低发际线、凹陷的眼睛以及小而冰冷的手脚。所有人都有良好的视觉追求和强烈的目光接触。没有患者出现癫痫发作，脑成像也正常。

▼ 遗传

Abu-Libdeh 等人报告的 NEDBASH 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Abu-Libdeh 等人在来自 4 个阿拉伯穆斯林近亲家庭的 8 名患有 NEDBASH 的患者中（2019） 在 NTNG2 基因中发现了纯合移码突变（c.376dupT; 618689.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。 gnomAD 数据库中未发现该突变，但在一个主要由阿拉伯穆斯林个体组成的内部数据库中，约 3,500 名个体中的 2 名个体中发现了杂合变异。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

Dias 等人在来自 7 个无关家庭的 16 名患有 NEDBASH 的患者中（2019） 鉴定了 NTNG2 基因中的纯合错义突变（参见例如 618689.0002-618689.0006）。这些患者是通过国际合作和 GeneMatcher/Matchmaker 项目确定的。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。所有突变均影响层粘连蛋白样或 EGF 结构域中的保守残基；在 Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库或大型内部数据库中均未发现任何突变。其中三个突变涉及半胱氨酸残基，推测与二硫桥形成有关。分子模型预测这些突变会破坏二硫键并对蛋白质稳定性产生负面影响。其他突变预计会导致蛋白质错误折叠。与野生型相比，将所有突变转染到 HeLa 细胞中都会导致细胞表面的蛋白质表达不同程度地降低，这表明存在功能丧失效应。与对照组相比，使用 siRNA 敲除小鼠 N2A 神经元细胞中的 Ntng2 基因，导致神经突数量减少、神经突长度减少和树突区域减少。这些发现表明 NTNG2 的适当表达在神经发育和可能的突触可塑性中发挥重要作用。

来自 2 个阿拉伯穆斯林近亲家庭的 3 名女孩患有 NEDBASH、Heimer 等人（2019） 鉴定了先前报道的 NTNG2 基因中 c.376dupT 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。与对照组相比，小鼠原代海马神经元中 Ntng2 的敲除导致神经突长度和树突状树枝化减少。作者注意到与 Rett 综合征的显着表型重叠，表明 NTNG2 和 MECP2（300005） 基因之间存在功能相似性。

▼ 动物模型

张等人（2016） 发现，与野生型相比，Ntng2 缺失小鼠的视觉、听觉和运动协调能力受损，焦虑水平降低，可能存在空间学习和记忆缺陷。对突变小鼠的细胞研究表明，突触后 Ngl2 受体定位异常，导致突触形成和功能异常。

海默等人（2019） 发现，shRNA 介导的小鼠胚胎中 Ntng1（608818） 或 Ntng2 基因的敲除会导致大脑中显着的神经元迁移缺陷，大约 50% 的细胞在出生后第 1 天无法到达皮质板；这些缺陷在出生后第 7 天仍然存在。