纤细综合症

生长迟缓、氨基酸尿、胆汁淤积、铁过量、乳酸中毒和早死
芬兰致命新生儿代谢综合症； FLNMS
芬兰乳酸性酸中毒，伴有肝硬化
费尔曼综合症

GRACILE 综合征是由染色体 2q35 上的 BCS1L 基因（603647） 纯合突变引起的。

▼ 临床特征

费尔曼等人（1998）描述了一种新生儿代谢性疾病，其特征是严重的宫内生长迟缓、出生后第一天的暴发性乳酸酸中毒、范可尼型氨基酸尿症和铁代谢异常，包括肝脏含铁血黄素沉着症。受影响的婴儿无法茁壮成长，并且在新生儿或婴儿早期死亡。该疾病与其他乳酸性酸中毒、新生儿血色素沉着症和新生儿肝炎不同。

▼ 遗传

费尔曼等人（1998）指出，自1965年以来，芬兰有12个家庭的17名患者被诊断出来。患者的父母都很健康，至少有8个家庭有1或2个健康的孩子。患者的男女比例为5比12。该病在同胞中以及父母健康的家庭中的两性中发生，符合常染色体隐性遗传。

▼ 群体遗传学

由于 GRACILE 综合征在世界其他地方尚未被描述，Fellman 等人（1998）推测它代表了芬兰疾病遗产的新成员，这是一组仅在芬兰丰富或出现的 30 种罕见单基因疾病（Norio 等，1973；de la Chapelle，1993）。通过教堂记录，受影响家庭的家谱可以追溯到 19 世纪中叶，最古老的家谱可以追溯到 17 世纪末。家族之间已经建立了一些古老的联系。根据 1985 年至 1997 年间诊断的 14 例病例，芬兰的发病率估计为每 56,000 名新生儿中就有 1 例，疾病等位基因频率为 0.004，携带者频率为 120 分之一。然而，该疾病可能未被充分诊断，并且真实的等位基因频率可能更高。

▼ 测绘

维萨帕等人（1998）利用连锁不平衡原理将疾病位点定位到2q33-q37。初步定位后，对8个家庭进行常规连锁分析，共12名受影响婴儿。

▼ 临床管理

费尔曼等人（2000） 研究了脱铁转铁蛋白给药和换血是否可以改善患有隐性先天性铁超负荷疾病（表现为宫内生长迟缓、严重乳酸酸中毒、氨基酸尿和肝脏含铁血黄素沉着症）的患者的预后。通过静脉内给予脱铁转铁蛋白将血清转铁蛋白浓度增加至成人水平（2-5g/L），然后进行换血。两名患者接受治疗。 1 名患者的转铁蛋白饱和度从基线值 100% 下降，并在第三次换血后保持正常。在第二名患者中，发现对转铁蛋白饱和度和博莱霉素可检测铁有可逆的有益影响。然而，这两名婴儿后来分别在 10 周和 8 周大时死于该病。

▼ 分子遗传学

Visapaa 等人在患有 GRACIL 综合征的芬兰患者中（2002） 在 BCS1L 基因中发现了一个纯合突变，导致 Ser78 到甘氨酸（S78G; 603647.0005） 的取代。他们还在 3 名英国婴儿的 BCS1L 基因中发现了 5 种不同的突变，最初由 Morris 等人报道（1995），其症状类似于 GRACIL 综合征，但具有复合物 III 缺乏和神经系统症状的附加特征。维萨帕等人（2002） 指出 de Lonlay 等人报告的 BCS1L 基因突变的土耳其患者（2001）有不同的表型；参见复合物 III 缺乏导致的肾小管病、脑病和肝功能衰竭（124000）。

▼ 命名法

Fellman（2001） 根据主要临床发现，将这种疾病命名为 GRACILE 综合征：生长迟缓、氨基酸尿、胆汁淤积、铁超负荷、乳酸性酸中毒和过早死亡。

▼ 历史

由于 ABCB6 基因（605452） 定位于与 GRACILE 综合征相同的 2q33-q37 区域，并且参与铁稳态，因此它被认为是该综合征极有可能的候选基因（Mitsuhashi 等，2000；Lill 和 Kispal， 2001）。维萨帕等人（2002）发现ABCB6基因的编码区没有突变，并且发现患者成纤维细胞中ABCB6的表达水平与对照相当。关键 DNA 区域的单倍型分析也为位置排除提供了证据。基于这些数据，Visapaa 等人（2002） 得出结论 ABCB6 不是 GRACILE 综合征的致病基因。