幽门狭窄，婴儿肥厚，1； IHPS1

婴儿期幽门狭窄
幽门狭窄，婴儿肥厚； IHPS

细胞遗传学位置：12q 基因组坐标（GRCh38）：12:35,500,001-133,275,309

▼ 说明

婴儿幽门狭窄是一岁内需要手术干预的最常见疾病。它通常出现在出生后 2 至 6 周的婴儿中。临床上，该疾病的特征是喷射性呕吐、可见的胃蠕动和可触及的幽门肿瘤（Everett 等人的总结，2008）。在 Ramstedt（1912）发明幽门肌切开术成功治疗之前，死亡率一直很高。

婴儿肥厚性幽门狭窄的遗传异质性

IHPS 涉及多个易感位点，包括 12q 染色体上的 IHPS1、16p13-p12 染色体上的 IHPS2（610260）、11q14-q22 染色体上的 IHPS3（612017）、Xq23 染色体上的 IHPS4（300711）和 16q24 染色体上的 IHPS5（612525）。

▼ 遗传

IHPS 的遗传易感性在 Carter 和 Powell（1954）以及 Carter（1961）的经典研究中得到了很好的证实，他们将这种疾病定义为多因素性别修正阈值遗传模型的范例，在 4 年内受影响的男性数量超过女性。 :1 比率。

Carter（1961）估计，受累孩子出生的男性复发风险为 10%，女性复发风险为 1.5% 至 2%。

Finsen（1979）描述了一个与婴儿肥厚性幽门狭窄的常染色体显性遗传一致的多代家族。弗里德等人（1981）报道了一个不寻常的家族，它似乎代表了 4 代常染色体显性遗传。

分离分析产生的结果可以通过多因素性别修改的遗传阈值模型得到最好的解释（Carter 和 Evans，1969；Lalouel 等人，1977），但研究结果也与具有多因素背景的低外显率的单一主要显性基因相一致。由于据报道 7 例 9q11-q33 重复病例中有 4 例发生幽门狭窄（Yamamoto 等人，1988），Chung 等人（1993）对该候选区域进行了连锁研究，寻找易患幽门狭窄的基因。 20个家庭的连锁研究结果是否定的。

Mitchell 和 Risch（1993）重新分析了几项已发表的家族研究，并得出结论，复发模式与广义的单主要基因座遗传不一致。然而，它被认为与多因素阈值遗传或多个相互作用基因座的影响兼容。在多个相互作用基因座的模型下，没有任何一个基因座可以导致一级亲属的风险增加超过 5 倍。与之前的几份报告相反，这项分析并不支持母体因素的存在，该因素会导致受影响女性的后代出现婴儿肥厚性幽门狭窄的风险。

克罗等人（2010）对 1977 年至 2008 年间出生于丹麦的 1,999,738 名儿童进行了一项基于人群的幽门狭窄研究，并对其出生后第一年进行了随访。幽门狭窄手术患儿3362例，其中男童2741例（81.5%），男女比例为4.4:1。单胎每1000人年发病率为1.8例，双胞胎每1000人年发病率为3.1例。幽门狭窄发生率之比，同卵双胞胎为182，异卵双胞胎为29.4，同胞为18.5，半同胞为4.99，表兄弟姐妹为3.06，表兄弟姐妹为1.60。幽门狭窄儿童的母系和父系亲属的比率没有差异，队列成员的性别或亲属的性别也没有差异。总体而言，研究结果表明丹麦儿童幽门狭窄具有很强的家族聚集性，遗传力约为87%。然而，这种情况并不遵循经典的孟德尔遗传。

▼ 群体遗传学

在英国，婴儿幽门狭窄的发生率估计为每 1,000 名活产婴儿中有 1 至 5 例（Davison，1946 年；Dodge，1975 年）。

不同人群之间的发病率存在显着差异，美国婴儿的累积发病率是：白人每 1,000 名活产婴儿中有 1.9 例，西班牙裔为 1.8 例，黑人为 0.7 例，亚洲人为 0.6 例（Schechter 等，1997）。

▼ 发病机制

范德温登等人（1992）得出结论，幽门组织中神经元 NOS1 的缺乏是 IHPS 中幽门痉挛的原因。在活检标本中，支配幽门环肌的神经元中缺乏 NADPH-黄酶（NDP）染色，并且神经纤维本身显得严重异常和曲折（NDP 是一种组织化学酶活性，在 NADPH 存在但不存在 NADH 的情况下减少四唑染料，这是由于神经元 NOS 所致。）Huang 等人的论证为 Vanderwinden 假说提供了支持（1993）通过同源重组实现了神经元 NOS 基因的定向破坏的小鼠中，最显着的特征是胃部严重增大，并伴有幽门括约肌和环状肌肉层肥大。

▼ 分子遗传学

Chung 等人通过分析 27 个家系的 2 个基因内多态性 NOS1a 和 NOS1b，研究了 12q 染色体上的 NOS1 基因（163731）在婴儿幽门狭窄中的病因作用（1996）。他们发现幽门狭窄和 NOS1a 之间存在显着的总体传递不平衡（P = 0.006）。对每个等位基因的孤立考虑揭示了等位基因 7（210 bp）优先传递给受影响后代的显着趋势（P = 0.006）。钟等人（1996）提出NOS1是幽门狭窄的易感位点。 Soderhall 和 Nordenskjold（1998）的研究结果得出了相互矛盾的结论，他们在 3 个有多名受影响成员的瑞典家庭中发现婴儿肥厚性幽门狭窄与 NOS1 之间没有联系。在这些研究中，他们使用了 NOS1 基因第一个内含子中的 AAT 基序重复。

索尔等人（2004）研究了 16 名患有 IHPS 的德国婴儿和 9 名德国对照婴儿的幽门组织中 NOS1 基因表达改变的分子机制。定量 RT-PCR 发现 IHPS 患者总 NOS1 mRNA 表达显着降低；这种减少主要影响外显子 1c，与对照相比减少了 88%。外显子 1f 的表达显着增加，表明该 NOS1 mRNA 变体的补偿性上调。 Saur 等人研究了 16 名 IHPS 患者和 81 名对照者的 DNA 样本，了解 NOS1 外显子 1c 启动子中的突变和 SNP（2004）发现外显子 1c 启动子 -84G-A SNP（163731.0001）的 A 等位基因携带者发生 IHPS 的风险增加（比值比，8.0）。相比之下，Lagerstedt-Robinson 等人（2009）在 82 名瑞典患者和 80 名对照者中发现 rs41279104 与婴儿肥厚性幽门狭窄之间没有关联。对照组中A等位基因的频率为29%。