免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫； IMD41

白细胞介素 2 受体，α，缺乏
IL2RA 缺陷
CD25 缺乏症

有证据表明伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的免疫缺陷 41（IMD41）是由染色体 10p15 上的 IL2RA 基因（147730）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

免疫缺陷 41 是一种免疫失调的常染色体隐性复杂疾病。受影响的个体在婴儿期出现反复病毒、真菌和细菌感染、淋巴结肿大以及多种自身免疫特征，例如自身免疫性肠病和湿疹性皮肤病变。免疫学研究显示 T 细胞调节存在缺陷（Goudy 等人总结，2013）。

▼ 临床特征

沙夫等人（1997）描述了一种由白细胞介素 2 受体 α 链（CD25）的截短突变引起的新型人类免疫畸变，该链是白细胞介素 2 的三重高亲和力受体的亚基。这种免疫缺陷的特点是外周 T 细胞数量减少，表现出异常增殖，但 B 细胞发育正常。观察到包括肺、肝、肠和骨在内的组织广泛的淋巴细胞浸润，并伴有组织萎缩和炎症。尽管存在成熟的 T 细胞，但 CD25 的缺乏会影响胸腺细胞的分化。虽然 CD2（186990）、CD3（186790）、CD4（186940）和 CD8（186910）表达正常发育，但 CD25 缺陷的皮质胸腺细胞不表达 CD1（188370）；此外，他们未能下调抗凋亡蛋白 BCL2 的水平（151430）。该患者是一名近亲父母的男孩，有对病毒、细菌和真菌感染易感性增加的病史。他在 6 个月大时出现巨细胞病毒（CMV）肺炎、持续性鹅口疮和念珠菌食管炎。他还患有腺病毒胃肠炎，出现慢性腹泻，并且无法茁壮成长。 8个月起，淋巴结肿大、肝脾肿大日益明显，但肝功能未见明显异常。随后，他因肺部疾病反复恶化而需要住院治疗。 3岁时，他出现了牙龈炎、缺铁性贫血（无溶血性贫血证据）、下颌骨慢性炎症以及累及右上叶的慢性肺部疾病。患者无法排斥同种异体皮肤移植物，证明存在严重的免疫功能障碍。因此，患者在细胞减灭术后接受了同种异体骨髓移植。植入速度很快，随后症状完全消失。

Roifman（2000）对 Sharfe 等人报告的患者胸腺组织进行了额外的研究（1997）。他们发现胸腺细胞凋亡显着减少导致多个组织中自身反应性克隆的扩增。

考迪等人（2007）报道了一名患有复杂免疫系统疾病的 8 岁男孩。他在 6 周岁时出现腹泻、胰岛素依赖型糖尿病以及巨细胞病毒感染导致的呼吸功能不全。儿童时期，他出现了伴有绒毛萎缩、湿疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、甲状腺功能减退、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性粒细胞减少症的自身免疫性肠病。他患有反复感染，包括爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染。临床特征让人想起 IPEX（304790），但患者 CD4+ T 淋巴细胞上 FOXP3（300292）表达正常。免疫学研究表明，患者的细胞未能表达可检测到的 IL10（124092）以响应 IL2（147680），这表明 IL2 受体存在缺陷。考迪等人（2007）指出，由于 IL10 能够抑制初始 T 细胞增殖，因此该患者中所见的 IL10 缺失与免疫失调的复杂特征一致。

古迪等人（2013）报道了一名 8 岁女孩，其父母是意大利近亲所生，患有早发性复发性病毒、细菌和真菌感染、CMV 感染、淋巴结肿大和各种自身免疫性疾病，包括自身免疫性肠病、自身免疫性甲状腺炎、湿疹、牛皮癣样皮炎和脱发。皮肤活检显示 CD8+ T 淋巴细胞浸润。免疫学研究显示外周 T 细胞区室发生改变，CD8+ T 细胞相对于 CD4+ T 细胞增加，并且记忆 T 细胞扩增。 NK 和 B 细胞水平也较低。体外研究表明，T 细胞对多克隆有丝分裂原、真菌和病毒的增殖反应较差。这些发现与缺乏有效的抗原特异性 T 细胞反应以及细胞因子驱动的多克隆 T 细胞增殖和激活介导组织损伤相一致。

贝兹罗德尼克等人（2014）报道了一名来自阿根廷的 5 岁女童，她在出生后第一周就出现了严重的特应性皮炎、慢性腹泻和严重的呼吸道感染。后来她出现了脱发、严重的水痘感染和慢性肺炎，需要永久性氧疗。 4岁时，她的肺实质严重受损，伴有滤泡性细支气管炎，肺活检显示淋巴细胞增生。免疫学检查显示高丙种球蛋白血症、IgG4 缺失和特异性多糖反应受损。调节性 T 细胞极低，记忆 B 细胞减少，活化的 CD4+ T 细胞未显示 CD25 上调。还存在抗核抗体，但患者没有明显的自身免疫性疾病特征。

▼ 遗传

Caudy 等人报告的 IMD41 在家庭中的遗传模式（2007）和古迪等人（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Sharfe 等人在患有 IL2RA 缺陷的患者中（1997）鉴定出 CD25 基因中的纯合 4-bp 缺失，导致蛋白质翻译发生移码（147730.0001）。

Caudy 等人在一名患有 IMD41 的 8 岁白人男孩中（2007）鉴定了 IL2RA 基因中的复合杂合截短突变（147730.0004 和 147730.0005）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

在一名 8 岁女孩中，父母是意大利近亲所生，IMD41，Goudy 等人（2013）鉴定了 IL2RA 基因中的纯合错义突变（S166N; 147730.0006）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者 CD4+ T 细胞表面不表达 IL2RA，这与功能丧失一致。然而，在患者 T 细胞的细胞质内检测到 IL2RA，表明该突变抑制了膜表达。没有对该变体进行其他功能研究。

Bezrodnik 等人对一名来自阿根廷、患有 IMD41 的 5 岁女孩进行了研究（2014）鉴定了 IL2RA 基因中的纯合错义突变（Y41S; 147730.0007）。未对该变体进行功能研究，但患者 CD4+ T 淋巴细胞在激活后并未表现出 IL2RA 的上调。