低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 8； LDLCQ8

有证据表明血浆 LDL 胆固醇水平降低是由染色体 12q13 上 LIMA1 基因（608364） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

LDLCQ8 是一种影响 LDL 胆固醇水平的数量性状，通过 LIMA1 基因影响，该基因在肠道胆固醇吸收中发挥关键作用。具有损害蛋白质功能的 LIMA1 突变的个体降低了血浆 LDL 胆固醇水平并减少了胆固醇吸收（Zhang et al., 2018）。

▼ 临床特征

张等人（2018） 在中国西部的心血管风险调查中发现了一个中国哈萨克家庭（家庭 1）具有遗传性低水平 LDL 胆固醇。受影响的成员在 LIMA1 基因中携带杂合移码突变（参见分子遗传学）。突变携带者血浆总胆固醇和LDL胆固醇水平显着低于野生型个体；然而，移码携带者和野生型个体中甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和葡萄糖的血浆水平相似。张等人（2018） 发现 K306fs 携带者的血浆菜油甾醇: 黄甾醇（Ca:L） 比值显着低于野生型家族成员，表明 K306fs 携带者肠道胆固醇吸收减少。张等人（2018）还在另外 3 个中国哈萨克家庭的成员中发现了 LIMA1 的错义突变，这些家庭的血浆 LDL 胆固醇水平低于野生型个体，但高于移码携带者。

▼ 分子遗传学

在一个患有遗传性低水平 LDL 胆固醇的中国哈萨克家庭（家庭 1）的受影响成员中，Zhang 等人（2018） 鉴定了 LIMA1 基因（K306fs; 608364.0001） 外显子 7 中 8 bp 缺失的杂合性，该缺失导致移码和过早终止。该突变通过全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序确认，并与家族中的表型分离。对大约 1,000 名中国哈萨克人的 LIMA1 进行靶向测序，发现外显子 2 存在错义变异（L25I；608364.0002）。另外 3 个 LDL 胆固醇水平较低的家庭。

▼ 动物模型

张等人（2018） 生成的小鼠中，Lima1 在小鼠肠道中被特异性去除，在小鼠肠道中高表达，但不影响 Npc1l1（608010） 的水平，Npc1l1（608010） 是一种促进肠道胆固醇摄取的关键跨膜蛋白。肠道特异性（I-Lima1）缺失小鼠表现正常，小肠没有明显的形态变化。与野生型同窝小鼠（51.6%） 相比，I-Lima1 杂合子小鼠和无效小鼠（杂合子小鼠为 35.5%，无效小鼠为 28.6%） 胆固醇摄取显着降低。血浆双同位素比值法显示，Lima1缺陷小鼠的胆固醇吸收减少了约40%。灌胃胆固醇后，I-Lima1 缺失小鼠的肠上皮细胞胆固醇水平低于野生型小鼠；然而，与野生型小鼠相比，I-Lima1 缺失小鼠的粪便胆固醇增加，且粪便甘油三酯水平相似，这表明 I-Lima1 缺失小鼠的肠道胆固醇吸收减少。当喂食食物时，所有小鼠的血浆和肝脏中的总胆固醇水平相似。相比之下，食用高胆固醇饮食的小鼠血浆和肝脏总胆固醇水平分别增加了 1.63 倍和 4 倍。肠道Lima1缺失小鼠的血浆和肝脏总胆固醇含量分别比喂食高胆固醇饮食的野生型小鼠低28.8%和58.3%。与野生型小鼠相比，Lima1 杂合基因敲除小鼠全身表现正常，膳食胆固醇吸收较少，血浆总胆固醇水平较低，与 LIMA1 K306fs（608364.0002） 突变的人类杂合子相似。纯合基因敲除小鼠也表现正常，并显示饮食胆固醇吸收减少。与 Npc1l1 敲除小鼠相比，胆固醇吸收的减少程度较小。