三肽基肽酶 II； TPP2

HGNC 批准的基因符号：TPP2

细胞遗传学位置：13q33.1 基因组坐标（GRCh38）：13:102,596,986-102,679,958（来自 NCBI）

▼ 说明

TPP2 基因编码一种普遍表达的胞质蛋白酶，参与蛋白质降解。该酶可从较长肽的 N 末端去除三肽。该功能有助于消除蛋白酶体-泛素降解途径下游的蛋白质，并有助于维持蛋白质合成的游离氨基酸库。 TPP2 还参与胸腺中自身肽的生成和 MHC I 类表位的降解，表明在免疫功能中发挥作用（Atallah 等人的总结，2021）。

▼ 克隆与表达

巴洛等人（1983） 发现了一种哺乳动物肽酶，在中性 pH 条件下，可以从较长肽的 N 末端去除三肽。后来被命名为三肽基肽酶 II，它是一种高分子量丝氨酸外肽酶，由分子量为 135,000 的亚基组成。活性位点丝氨酸残基周围的氨基酸序列与枯草杆菌蛋白酶类肽酶相似，而其他哺乳动物丝氨酸肽酶属于胰蛋白酶类。该酶已从人红细胞中纯化出来。 Tomkinson 和 Jonsson（1991） 以及 Tomkinson（1991） 分离出了该酶的 cDNA 克隆。推导的氨基酸序列为 1,196 个残基，显示其 N 端部分与细菌酶枯草杆菌蛋白酶之间有 56% 的相似性。

▼ 基因功能

盖尔等人（1999） 报道小鼠 TppII 与 26S 蛋白酶体（参见 603146）共纯化为大颗粒。电子显微镜显示出棒状的动态超分子结构。 TppII 在蛋白酶体抑制剂适应细胞中表现出增强的活性，并通过外切以及主要的胰蛋白酶样内切蛋白水解来降解多肽。作者提出，TppII 可能参与溶酶体外多肽降解，并可能部分解释非蛋白酶体表位的产生，正如某些主要组织相容性复合体 I 类等位基因所假设的那样。此外，TppII可能能够替代蛋白酶体的一些代谢功能。

塞弗特等人（2003）确定TPP2对于树突状细胞中人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）-Nef蛋白表位的产生至关重要，并且不需要20S或26S蛋白酶体，而后者不能在体外产生该表位。在体内，TPP2 特异性小干扰（si）RNA 消除了表位呈递。作者得出结论，TPP2 可以与蛋白酶体结合或孤立发挥作用。

▼ 测绘

马丁森等人（1993） 使用 2 种不同的方法将 TPP2 基因分配给 13q32-q33：首先，使用全长 TPP2 cDNA 作为探针对来自一组人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 印迹；其次，使用相同探针的荧光原位杂交确定了所述区域的定位。伯明翰等人（1996） 将 Tpp2 对应到小鼠 1 号染色体，距 Col3a1（120180） 远端约 7 cM。

▼ 分子遗传学

Lu 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有免疫缺陷 78 且伴有自身免疫和发育迟缓的患者中（IMD78；619220）（2014） 鉴定了 TPP2 基因的纯合突变（Y781X, 190470.0001 和 G500D, 190470.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。

Stepensky 等人在一名 12 岁男孩中，由巴勒斯坦近亲父母所生，IMD78（2015） 在 TPP2 基因（190470.0003） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。他有一个患有类似疾病的妹妹，她在 37 个月大时死于该病，但无法获得该妹妹的 DNA。患者 CD8+ T 细胞和来自 Tpp2 缺失小鼠的细胞偏向于分化和效应记忆细胞表型，与晚期衰老一致。 B细胞也表现出过早衰老。与对照相比，其他特征包括增强的 γ-IFN（147570） 产生、增加的 MHC I 类（参见 142800）表达、减少的 T 细胞增殖以及增加的激活诱导的细胞死亡。这些变化与端粒缩短无关，表明衰老是由压力引起的。用 TPP2 抑制剂处理对照人类 T 细胞可增强 MHC I 类上调。一些突变小鼠产生了自身抗体，与患者类似。

Atallah 等人在来自 2 个不相关的瑞士血统家庭的 4 名 IMD78 患者中（2021） 在 TPP2 基因（190470.0004） 中发现了一个纯合的 4.4-kb 基因内缺失。该缺失是通过纯合性作图、全外显子组和全基因组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。预计该缺失会导致移码和提前终止（Pro799MetfsTer2），几乎没有或没有蛋白质产物，因为异常转录物可能会经历无义介导的 mRNA 衰减。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者得出的结论是，它导致了功能丧失效应。

关联待确认

有关类似于多发性硬化症的脱髓鞘性脑部疾病（参见 MS，126200）与 TPP2 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 190470.0005。

▼ 动物模型

怀等人（2008） 培育出缺乏 Tpp2 的小鼠，这些小鼠能够存活并且看起来正常，但一年后外观衰老且死亡率升高。同样，老年突变小鼠的胸腺退化和胸腺细胞亚群也略有改变。年轻小鼠和老年小鼠的脾脏和外周 CD8+ T 细胞分别减少。老年小鼠由于受刺激的 T 细胞凋亡而出现明显的淋巴细胞减少。成纤维细胞中也发生细胞过早衰老，与 p53（191170） 上调和 Nfkb1（164011） 失调同时发生。怀等人（2008） 得出结论，TPP2 对于维持正常的细胞和全身生理机能很重要。

斯蒂芬斯基等人（2015） 发现 Tpp2 缺陷小鼠出现白细胞减少症，B 细胞和 T 细胞上 MHC I 类（参见 142800）表达增加，并显示成纤维细胞过早衰老。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 78，伴有自身免疫和发育迟缓
TPP2、TYR781TER

Lu 等人的 2 姐妹（P1 和 P2）的父母来自地理位置偏僻的加拿大原住民群体，患有免疫缺陷 78，伴有自身免疫和发育迟缓（IMD78；619220）（2014） 鉴定了 TPP2 基因中的纯合 c.2343C-G 颠换，导致 tyr781-to-ter（Y781X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者 T 细胞缺乏 TPP2 蛋白，表明该突变导致无义介导的 mRNA 衰减并导致功能丧失。

.0002 免疫缺陷 78，伴有自身免疫性和发育迟缓
TPP2、GLY500ASP

Lu 等人的 2 兄弟（P3 和 P4）由巴基斯坦近亲出生，患有免疫缺陷 78，伴有自身免疫和发育迟缓（IMD78；619220）（2014） 鉴定了 TPP2 基因中的纯合 c.1499G-A 转变，导致在对多聚化重要的结构域中高度保守的残基处发生 gly500 至 asp（G500D） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质水平比对照组低约 60% 至 80%，这与 TPP2 缺乏症一致。

.0003 免疫缺陷 78，伴有自身免疫性和发育迟缓
TPP2，1-BP DEL，432G

Stepensky 等人在一名 12 岁男孩中进行了研究，该男孩的父母是巴勒斯坦近亲，患有免疫缺陷 78，伴有自身免疫和发育迟缓（IMD78；619220）（2015） 在 TPP2 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.432delG），导致移码和提前终止（Ala145ProfsTer25）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于外显子组测序项目数据库中。该患者有一个患有类似疾病的妹妹，她在 20 个月大时死亡，但无法获得 DNA 用于研究。对患者来源的细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示不存在 TPP2 蛋白，这与功能丧失一致。与对照组相比，患者 T 细胞和 B 细胞的 MHC I 表达增加。

.0004 免疫缺陷 78，伴有自身免疫和发育迟缓
TPP2，4.4-KB DEL

Atallah 等人对来自 2 个不相关的瑞士血统家庭的 4 名患有免疫缺陷 78 并伴有自身免疫和发育迟缓的患者（IMD78; 619220） 进行了研究（2021） 鉴定了 TPP2 基因中的纯合 4.4-kb 基因内缺失（NM_003291.3, c.2394-550_2952+659del），删除了外显子 20 至 23。该缺失是通过纯合性作图、全合性图谱组合发现的。外显子组和全基因组测序并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。预计该缺失会导致移码和提前终止（Pro799MetfsTer2），几乎没有或没有蛋白质产物，因为异常转录物可能会经历无义介导的 mRNA 衰减（报告图 2 中，删除的氨基酸结果被描述为 Arg798ArgfsTer2。）没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者得出的结论是，它导致了功能丧失效应。

.0005 意义未知的变体
TPP2、CYS28GLY

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对类似于多发性硬化症的脱髓鞘脑部疾病的贡献尚未得到证实（参见 MS，126200）。

Reinthaler 等人在 3 名由叙利亚近亲出生的成年同胞中，在 30 岁或 40 岁出现了类似多发性硬化症的脱髓鞘脑部疾病（2018） 鉴定了 TPP2 基因中的纯合 c.82T-G 颠换，导致 cys28 到甘氨酸（C28G） 取代。该变异是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于控制数据库中，包括 ExAC。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，TPP2 mRNA 水平正常，但蛋白质水平降低。然而，酶活性与对照相似。对 13 名不携带 TPP2 变异的多发性硬化症患者的脑部尸检样本进行的免疫组织化学研究显示，活性髓磷脂损伤区域内和周围的小胶质细胞中 TPP2 的表达增加。注意到该疾病的致病机制尚不清楚，作者推测 TPP2 变异可能通过改变 MHC 肽修剪、糖酵解或淋巴细胞存活来影响炎症反应。这些患者被诊断患有非进行性复发缓解型多发性硬化症，发病年龄在 21 至 38 岁之间。脑成像显示典型的脱髓鞘性脑病变符合多发性硬化症的诊断标准，其中 2 名同胞的脑脊液中有寡克隆带。然而，良性病程20多年来几乎没有进展，导致作者对诊断提出质疑。患者自幼还有反复上呼吸道感染病史，2人患有银屑病。实验室研究显示正常淋巴细胞水平较低。患者没有发育迟缓；所有人都拥有大学学位和高于平均水平的智商。