卷曲类受体 2； FZD2

卷曲果蝇，同源物，2

HGNC 批准的基因符号：FZD2

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:44,557,484-44,561,262（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

继确定三核苷酸重复扩增是许多遗传性人类疾病的基础之后，Zhao 等人（1995） 分离并表征了含有三核苷酸重复序列的 cDNA。在这些研究过程中，他们发现了果蝇极性基因“卷曲”的人类同源物（fz）。果蝇中的 fz 基因座是跨表皮细胞质膜传输极性信号所必需的。果蝇 fz 基因编码一种具有 7 个假定跨膜结构域的蛋白质，该蛋白质被认为具有 G 蛋白偶联受体的功能。赵等人（1995）从人卵巢cDNA文库中分离出人类同源物，符号为FZD2。 FZD2的全长cDNA编码565个氨基酸的蛋白质，与果蝇fz蛋白具有56%的序列同一性。赵等人（1995）发现FZD2基因的表达似乎受到发育调节，在胎儿肾脏和肺以及成人结肠和卵巢中高水平表达。 FZD2 的结构表明它在跨膜信号传递中发挥作用，尽管其精确的生理功能和相关途径尚未确定。王等人（1996） 表明哺乳动物中存在一个大家族的卷曲同源物。这些作者还分离出了另一种人类同源物“frizzled-5”（FZD5；601723）。

Saal 等人通过鸡胚胎中 Fzd2 的原位杂交（2015）观察到整个发育中的头部和近端肢体间质内的表达。在发育中的头部和四肢中均检测到了 Fzd2 蛋白。

▼ 测绘

赵等人（1995）通过荧光原位杂交将FZD2基因定位到染色体17q21.1。

王等人（1996） 通过种间回交分析，将小鼠 Fzd2 基因定位到 11 号染色体，与人类 17q 染色体同线。

▼ 生化特征

晶体结构

陈等人（2018） 以 2.5 埃分辨率展示了艰难梭菌毒素 B（TcdB） 片段与人 FZD2 富含半胱氨酸结构域复合物的晶体结构，揭示了内源性 FZD 结合脂肪酸作为 TcdB 的共受体捆绑。这种脂质占据了 FZD 中 Wnt 加合棕榈油酸的结合位点。 TcdB 结合将脂质锁定在适当的位置，防止 Wnt 参与 FZD 和信号传导。

▼ 基因功能

大鼠 frizzled-2 受体结合 Wnt 蛋白，并可通过激活细胞内储存的钙释放来发出信号。阿乌马达等人（2002） 证明野生型 Fzd2 和由具有 Fzd2 胞质结构域的 β-2-肾上腺素受体的细胞外和跨膜部分组成的嵌合受体也通过 cGMP 的调节发出信号。任一受体的激活都会导致细胞内 cGMP 浓度下降，这一过程在用百日咳毒素处理的细胞中受到抑制，通过抑制 G 蛋白转导蛋白（GNAT2; 139340） 的表达而降低，并通过抑制 cGMP 来抑制-特异性磷酸二酯酶（PDE）活性。此外，Ahumada 等人（2002） 表明 PDE 抑制剂可以阻断 Fzd2 诱导的斑马鱼胚胎中的钙瞬变。因此，Ahumada 等人（2002） 得出结论，FZD2 似乎通过 G 蛋白与偏微分方程和钙瞬变耦合。

使用 CRISPR-Cas9 介导的全基因组筛选，Tao 等人（2016） 鉴定出 FZD 家族成员是艰难梭菌毒素 B（TcdB） 的受体。 TcdB 与 FZD 蛋白的富含 cys 的结构域（CRD） 结合，对 FZD1（603408）、FZD2 和 FZD7（603410） 具有最高亲和力。 TcdB 与 Wnt 竞争与 FZD 的结合，TcdB 的结合阻断了 Wnt 信号传导。缺乏 FZD1、FZD2 和 FZD7 的 HeLa 细胞对 TcdB 具有高度抵抗力。重组 FZD2-CRD 阻止 TcdB 与结肠上皮类器官和小鼠结肠上皮结合。与野生型小鼠相比，缺乏 Fzd7 的小鼠的结肠上皮更不易受到 TcdB 诱导的组织损伤的影响。陶等人（2016） 得出结论，FZD 是结肠上皮中 TcdB 的生理相关受体。

▼ 细胞遗传学

Wat 等人对一名 2 岁男孩（患者 8）进行了 aCGH，该男孩在产前被诊断出患有左侧前先天性膈疝（CDH） 和大脐膨出（2011） 发现了仅涉及 FZD2 基因的 17.4-kb 从头缺失。缺失发生在 2 个 Alu 重复之间。孩子的其他 FZD2 等位基因的测序显示没有变化。孩子的其他异常包括膜周腹侧间隔缺损、卵圆孔未闭与房间隔缺损、双侧腹股沟疝和左侧隐睾。

▼ 分子遗传学

Saal 等人在患有卵巢发育不良（OMOD2; 164745） 的母女中（2015） 鉴定了 FZD2 基因（W548X; 600667.0001） 中的无义突变的杂合性，该突变在未受影响的个体或公共变异数据库中未发现。功能分析表明，突变蛋白与下游靶标相互作用的能力降低，并且与野生型 FZD2 相比，不能促进细胞对经典 WNT（参见 164820）信号传导的反应。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 OMODYSPLASIA 2
FZD2、TRP548TER

Saal 等人在患有卵巢发育不良（OMOD2; 164745） 的母女中（2015） 鉴定了 FZD2 基因中 c.1644G-A 转变的杂合性，导致在典型 DISHEVELED（参见 DVL1, 601365）相互作用域的外围发生 trp548-to-ter（W548X） 取代。这种突变是在母亲身上从头出现的，因为在她未受影响的父母中没有发现这种突变。在内部数据库、NHLBI ESP6500 或 1000 基因组计划数据库中也没有找到它。 HEK293T 细胞的功能分析显示，与野生型 FZD2 相比，DVL 和 FZD2 与突变体的共定位显着减少。与野生型 FZD2 的 WNT（参见 164820）信号传导增加 3 倍相比，W548X 突变体显示 WNT 活性较背景水平没有明显增加。