剪接因子 3B，亚基 4； SF3B4

SF3B，49-KD 亚基； SF3B49
剪接体相关蛋白，49-KD； SAP49

HGNC 批准的基因符号：SF3B4

细胞遗传学位置：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:149,923,317-149,927,803（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过剪接体蛋白的 SDS-PAGE 分级分离、微肽序列分析、简并引物 PCR 以及 cDNA 文库筛选，Champion-Arnaud 和 Reed（1994）分离出了编码 SF3B4 的 cDNA，他们将其称为 SAP49。序列分析预测，424 个氨基酸的蛋白质在其 N 末端含有 2 个高度保守的 RNA 识别基序（RRM），并且该蛋白质的其余部分富含脯氨酸和甘氨酸。 Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 2.0-kb 转录物。蛋白质印迹分析证实，翻译的 cDNA 与天然蛋白一样，分子量为 49 kD。

有关 SF3B 蛋白的背景信息，请参见 SF3B1（605590）。

▼ 基因功能

Champion-Arnaud 和 Reed（1994）使用 Farwestern 印迹分析表明，SF3B4 通过其 RRM 而不是其富含脯氨酸的结构域直接与 SF3B2（605591）相互作用。 Champion-Arnaud 和 Reed（1994）确定 SF3B4 与 A 复合体中分支点序列附近的前 mRNA 中的 29 个核苷酸区域交联。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 SF3B4 基因定位到 1 号染色体（L35013）。

▼ 分子遗传学

Bernier 等人对 Nager 型肢端面骨发育不全（AFD1; 154400）患者进行外显子组测序后发现 SF3B4 是一个强有力的候选基因（2012）在受 Nager 综合征影响的 35 个家庭中的 20 个（57%）中鉴定出 18 个不同的杂合 SF3B4 突变（参见例如 605593.0001-605593.0004）。

佩蒂特等人（2014）在 14 个临床诊断为 Nager 综合征的家庭中，有 9 个（64%）的受影响个体中发现了 SF3B4 基因的杂合功能丧失突变。这些突变包括起始子蛋氨酸的丢失以及无义、移码和剪接位点突变。即使在家庭内部，表型的严重程度也存在很大差异，并且只有在诊断出严重受影响的儿童或胎儿后才确定了一些轻度受影响的父母。研究结果证实，SF3B4 单倍体不足是纳格综合征的主要原因，并表明遗传咨询可能很难治疗这种疾病。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 肩面部发育不全 1，NAGER 型
SF3B4、MET1VAL

Bernier 等人在来自 2 个不相关家庭的患有 Nager 型肢端面骨发育不全（AFD1; 154400）的一对受影响的母亲和儿子以及一名父亲和 2 个儿子中，以及在 1 名散发患者中（2012）鉴定了 SF3B4 基因起始密码子中 1A-G 转变的杂合性，导致met1-to-val（M1V）取代，预计会导致起始子蛋氨酸丢失。 NHLBI 外显子组测序项目中的 10,800 多条染色体均未发现该突变。

.0002 肩面部发育不全 1，NAGER 型
SF3B4，1-BP惯导系统，1147C

Bernier 等人在一对患有 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1; 154400）的母子中（2012）鉴定了 SF3B4 基因外显子 6 中 1 bp 插入（1147dupC）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（His383Profs*103）。 NHLBI 外显子组测序项目中的 10,800 多条染色体均未发现该突变。

.0003 肩面部发育不全 1，NAGER 型
SF3B4，1-BP DEL，1147C

Bernier 等人在一名患有 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1; 154400）的 2 岁男孩中（2012）鉴定了 SF3B4 基因外显子 6 中 1 bp 缺失（1147delC）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（His383ProfsTer103）。 NHLBI 外显子组测序项目中的 10,800 多条染色体均未发现该突变。该患者的其他畸形包括第一和第二右掌骨融合以及双侧足部畸形。

Czeschik 等人发现，一名患有 Nager 肢端骨发育不全的男婴在出生时因膈疝和肺发育不全而死亡（2013）鉴定了 SF3B4 基因中 1147C 从头缺失的杂合性。

.0004 肩面部发育不全 1，NAGER 型
SF3B4、IVS4DS、G-A、+1

Bernier 等人在一名患有 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1; 154400）的 24 岁女性中（2012）鉴定了 SF3B4 基因内含子 4（913+1G-A）中 G-A 转变的杂合性，预计会破坏正常剪接。 NHLBI 外显子组测序项目中的 10,800 多条染色体均未发现该突变。该患者的其他畸形包括牙齿异常、左手第 3 至 5 指部分缺失、拇趾修长和拇外翻。

.0005 肩面部发育不全 1，NAGER 型
SF3B4、ARG336TER

Czeschik 等人在一名患有 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1; 154400）的 13 岁男孩中（2013）鉴定了 SF3B4 基因外显子 5 中 c.1006C-T 转变的杂合性，导致 arg336 到 ter（R336X）取代。切希克等人（2013）指出，Bernier 等人之前曾在一名 Nager 综合征患者中报告过 R336X 突变（2012）。