46、XY 性别反转 1； SRXY1

46，XY 性别反转，与 SRY 相关
46,XY 性腺发育不全，完全性，SRY 相关

此条目中涉及的其他实体：
46,XY 真两性畸形，与 SRY 相关，包括
睾丸决定因子，X 染色体，以前包含； TDFX，以前包含
X 上的性逆转位点，以前，包括在内； SRVX，以前，包括

此条目使用了数字符号（#），因为这种形式的 46,XY 性别逆转是由染色体 Yp11.3 上的 SRY 基因（480000） 的点突变或缺失引起的。

▼ 说明

46,XY 性腺完全发育不全的个体表型为女性；然而，她们在青春期不会出现第二性征，也不会月经。他们有双侧“条纹性腺”，通常由纤维组织和不同数量的波状卵巢基质组成。存在子宫和输卵管，外生殖器为女性（由 Berkovitz 等人审查，1991）。

46,XY性别逆转的遗传异质性

男性的性别决定是由 Y 染色体 SRY 启动的，它激活一系列基因，导致胚胎性腺发育成睾丸。胎儿睾丸支持细胞随后产生苗勒管抑制物质（600957），该物质负责苗勒管的复旧，否则苗勒管会发育为子宫、输卵管和子宫颈。胎儿睾丸间质细胞通过一系列酶的连续作用从胆固醇产生睾酮。男性外生殖器的后续分化也需要睾丸睾酮产生的二氢睾酮的作用。这一经典途径或睾丸雄激素生物合成的替代途径中的酶的扰动可能导致遗传男性性发育障碍和外生殖器发育不完全（“模糊”）（Fluck 等人总结，2011） ）。

已发现遗传原因的男性发育障碍包括 46,XY 性别逆转-2（SRXY2; 300018），它是由染色体 Xp21.3-p21.2 上的 NR0B1 基因（300473） 重复引起的； SRXY3（612965），由染色体 9q33 上的 NR5A1 基因（184757） 突变引起； SRXY4（154230），由染色体 9p24.3 缺失引起； SRXY5（613080），由染色体17q25上的CBX2基因（602770）突变引起； SRXY6（613762），由染色体 5q11.2 上的 MAP3K1 基因（600982） 突变引起； SRXY7（233420），由染色体12q13上的DHH基因（605423）突变引起； SRXY8（614279），由染色体 10p15 上的 AKR1C2 基因（600450） 突变引起，可能由紧密连锁的 AKR1C4 基因（600451） 引起； SRXY9（616067），由染色体 8q23 上的 ZFPM2 基因（603693） 突变引起； SRXY10（616425），由染色体 17q24 上 SOX9 基因（608160） 上游 XYSR 调节区 -640 kb 的缺失引起。

Wilhelm 和 Koopman（2006） 回顾了男性性发育和人类性发育障碍的遗传学，指出大多数 XY 性逆转、SRY 阴性 XX 性逆转和真正的两性畸形在分子水平上仍然无法解释。

▼ 命名法

“Swyer 综合征”这一名称是指指46，XY完全性腺发育不全。这种疾病不仅是由 SRY 基因突变引起的，而且是由常染色体和 X 染色体上的基因引起的。

根据双性人国际共识会议的讨论结果，Lee 等人（2006） 提出了术语“性发育障碍”（DSD）取代了以前使用的术语“假两性畸形”， “双性人”，和“性逆转”。

正如 Lee 等人所定义的（2006），性发育障碍（DSD） 是“染色体、性腺或解剖性别发育不典型的先天性疾病”。 46,XY DSD 是一种性腺（睾丸）发育障碍，可能是完全性的，也可能是部分性的（Lee et al., 2006）。完整的形式包括条纹性腺、正常苗勒管结构和正常女性外生殖器。部分形式包括不明确的外生殖器以及缪勒管和沃尔夫管结构的部分发育（Berkovitz et al., 1991）。

▼ 临床特征

Swyer（1955） 描述了 2 46,XY 女性，她们患有原发性闭经、身材高大、女性外生殖器（其中一名阴蒂增大）以及阴道和子宫颈正常但雌激素水平低下。

Cohen 和 Shaw（1965） 报道了受影响的姐妹，Frasier 等人报道了受影响的双胞胎（1964）。 Cohen 和 Shaw（1965） 报道的姐妹有一个标记常染色体，它也存在于母亲身上。他们提到了 XY“姐妹”的另一个例子。具有异常的常染色体。他们的两名患者之一患有性腺母细胞瘤。

泰勒等人（1966）指出，Swyer 综合征患者的条纹性腺中肿瘤（性腺母细胞瘤和生殖细胞瘤）的发生率很高。

Fine 等人报道的两姐妹（1962） 身材正常，但染色质呈阴性。其中 1 例和 Baron 等人报告的 1 例（1962） 患有性腺母细胞瘤。在最后一个家庭中，有 2 个“女性”。一名男性受到影响，该男性没有睾丸。所有 3 名同胞的性染色质均为阴性。

巴尔等人（1967） 报道了包含 2 个遗传男性的同胞关系。第一个患有男性假两性畸形，被当作女性抚养长大。他在青春期出现了男性化的迹象，并且有未下降但其他方面正常的睾丸和小输卵管。第二个遗传雄性（180厘米高）患有纯粹的性腺发育不全，子宫较小，性腺呈条纹状。该患者最初被认为患有睾丸女性化综合征（300068）。一位未受影响的姐妹的一个儿子患有会阴尿道下裂（尿道口位于阴茎根部）。 Chemke 等人报告的同胞关系（1970）与 Barr 等人的相似（1967）。

Rushton（1979） 指出，这种疾病的条纹性腺与 45,X Turner 综合征的条纹性腺不同，存在钙化和性腺母细胞瘤风险增加。对具有正常或重排 Y 染色体的特纳嵌合体中性腺母细胞瘤频率的比较研究表明，Y 染色体的完整性，特别是远端荧光带 Yqh 的存在，是这些嵌合体中肿瘤发生所必需的；尚未报道 Yq 荧光带远端缺失的病例（Lukusa 等，1986）。

杜米奇等人（2008） 报道了一位具有正常卵巢和主要为 46,XY 卵巢核型的生育妇女，生下了一位性腺完全发育不全的 46,XY 女性。表型正常母亲的核型在血液中为 100% 46,XY，在培养的皮肤成纤维细胞中为 80% 46,XY 和 20% 45,X，在培养的皮肤成纤维细胞中为 93% 46,XY、6% 45,X，小于 1% 46,XX 在卵巢。这位52岁的母亲青春期发育正常，11岁时自然初潮。她有过两次未经协助的怀孕，其中第一次以流产告终。她月经规律，直到 49 岁绝经。体检显示，女性外貌女性化，体型正常；没有发际线后退或头皮秃顶，也没有痤疮或面部毛发。乳房和阴毛为 Tanner V 期，外生殖器正常，无阴蒂肥大或阴唇融合。阴道口正常，盆腔检查发现子宫后倾，无附件肿块；荷尔蒙检测结果与正常更年期女性相符。第二次怀孕所生的女儿17岁时因乳房发育不良和原发性闭经而出现。检查显示面部有轻度痤疮，但没有面部毛发，乳房呈坦纳期 I 期，阴毛处于 IV 期。女性外生殖器正常，无阴蒂肥大或阴唇融合，阴道口正常。盆腔检查发现子宫发育不良，没有可触及的性腺；超声波显示左侧性腺较小，但右侧未见性腺。核型分析显示，女儿血液中 46,XY 为 100%，皮肤中 46,XY 为 100%，性腺组织中 46,XY 为 99.25%，45,X 为 0.75%。母亲一方的家族谱系值得注意的是，4 代中有 7 名个体（表型男性和女性）存在性模糊、不孕或月经不调，其中 1 名个体有记录 45,X/ 46,XY 混合性性腺发育不全。家族的遗传模式强烈暗示了X连锁。杜米奇等人（2008） 指出，这是第一份卵巢主要为 46,XY 核型的女性的生育力报告，并建议也许所有 46,XY（SRY+） 女性完全性腺发育不全的母亲都应该仔细检查XY 核型也是如此。

46、XY 真正的两性畸形

一个“真正的雌雄同体”必须具有成熟的卵巢和成熟的睾丸组织，分别具有卵泡和肾小管的组织学证据（van Niekerk 和 Retief，1981）。这是一种遗传异质性疾病。

Van Niekerk 和 Retief（1981） 发现卵睾是真正雌雄同体最常见的性腺，在 406 例病例中发现于 44.3%。大多数受影响个体的基因型是 46,XX（参见 400045），但许多人具有 46,XY 或 46,XX/46,XY 的嵌合体。

米尔纳等人（1958）报道了两个兄弟患有尿道下裂，并且双侧都有睾丸和卵巢组织。洛瑞等人（1975）确定米尔纳等人报道的兄弟（1958） 缺乏巴尔体（“染色质阴性”），表明 XY 基因型。

洛瑞等人（1975）描述了受影响的第一代堂兄弟姐妹，他们的父亲是兄弟。两人都有正常的男性（XY）核型。

▼ 细胞遗传学

Y 染色体短臂的小缺失可导致 46,XY 女性（Distche 等人，1986）。 Disteche 等人报告的 2 名患者（1986） 有特纳综合征的一些症状，包括先天性淋巴水肿和原发性闭经伴条纹性腺，但身高正常。其中一名患者患有双侧性腺母细胞瘤。发现这 2 名患者体内的几个 Y 染色体特异性 DNA 探针被删除。 DNA 分析显示，这两次缺失是不同的，但包含一个共同的重叠区域，可能含有睾丸决定因子（TDF） 基因。

男性 X 染色体的细胞遗传学重复是一种罕见的事件，通常以显着程度的表型异常为特征，其中可能包括尽管 Y 染色体明显正常但性逆转。阿恩等人（1994） 报道了 2 个同父异母的兄弟患有母系遗传的 Xp 细胞遗传学重复和性逆转；母亲和孩子没有畸形特征被认为是因为重复的程度相对较小。与之前的报告相比，假定的性别逆转位点（SRVX） 被分配到 Xp22.11 和 Xp21.2 之间的 5 至 10 Mb 片段。

兰格等人（2009） 鉴定了 60 个具有等双着丝粒（idic） 或等着丝粒（iso） Y 染色体的不相关个体，其中 51 个显然是通过回文机制产生的，其中 49 例产生 idicYp，2 例产生 idicYq，而其余 9 例通过重组产生在异染色质序列中，2 例产生 idicYp，7 例产生 isoYp。正如所料，携带idicYq染色体的2个个体缺乏SRY基因，并且是表型雌性；然而，58 名 idicYp 和 isoYp 个体中，有 18 名拥有 2 个 SRY 拷贝，也被“性别逆转”。作为女性抚养长大或在童年时发现有 1 个退化卵巢和 1 个睾丸。兰格等人（2009）观察到女性化个体的平均着丝粒间距离是男性的两倍（p小于10（-6）），支持有丝分裂不稳定和由此产生的XO嵌合体可能导致性别逆转的假设。

▼ 分子遗传学

46、XY 性腺发育不全，完全性

佩奇等人（1987） 克隆了人类 Y 染色体的 230 kb 片段，被认为包含部分或全部 TDF（SRY） 基因。克隆区域跨越了一只携带除 160 kb 以外的所有 Y 染色体的雌性体内的缺失。在小鼠 Y 染色体的性别决定区域内发现了同源序列。

雅格等人（1990） 证明，在 12 名患有性腺发育不全的性逆转 XY 女性中，有 1 名存在 SRY 突变，这些女性的 Y 染色体短臂没有大的缺失。他们在编码保守 DNA 结合基序的 SRY 基因部分发现了 4 个核苷酸缺失。移码可能导致产生无功能的蛋白质。突变从头发生，因为父亲有正常的 SRY 序列。这是 SRY 是 TDF 的有力证据。从头 G 到 A 的突变导致位于 SRY 推定 DNA 结合基序内的残基从甲硫氨酸变为异亮氨酸，并且在所有 SRY 和 SRY 相关基因中都是相同的。

维兰等人（1992） 描述了一个家族，其中 2 代中的所有 5 个 XY 个体均具有单个碱基对取代，导致 SRY 开放解读码组（480000.0004） 的保守结构域中的氨基酸发生变化。核苷酸 588 处的 G 至 C 变化导致亮氨酸取代缬氨酸。其中 3 人是 XY 性别反转女性，2 人是 XY 男性。其中一名男性有 8 个孩子；全部都是表型雌性，其中 2 例是性别逆转的 XY 雌性，携带上述突变。提出了几种模型来解释 SRY 中的序列变异与 2 种替代性别表型之间的关联。其中包括在不连锁的基因座上存在等位基因。

麦克尔里维等人（1992） 描述了一位患有纯粹性腺发育不全的 XY 性别逆转女性，她在 SRY 中携带从头无义突变，这直接导致了假定的 DNA 结合基序中终止密码子的形成。核苷酸 687 处的 C 到 T 转换将谷氨酰胺密码子（CAG） 更改为终止密码子（TAG）；参见 480000.0005。病人，被称为“propositus”，是一位表型女性，20 岁时出现原发性闭经。雌激素治疗引起月经和未发育的乳房轻微增大。剖腹探查显示 2 条性腺，没有生殖细胞或管残留物。

哈雷等人（1992） 在 5 名 XY 女性中发现编码高迁移率组（HMG） 框的 SRY 基因区域存在点突变（HMG 框与 T 细胞特异性 DNA 结合蛋白 TCF1（142410） 中存在的框有关。）在 4 个案例中，突变型 SRY 蛋白对 AACAAAG 核心序列的结合活性可以忽略不计；在第五种情况下，DNA 结合减少。 Muller 等人在 46,XY 女性的 SRY 基因中（1992） 证明了开放解读码组中核苷酸 684 的 A 到 T 转换，导致赖氨酸（AAG） 变为终止密码子（UAG）。该患者患有性腺母细胞瘤。

46、XY 真正的两性畸形

迈尔等人（2003） 报道了一个 46,XY 真正的雌雄同体，其 SRY 基因发生突变（480000.0006）。父亲、他的三个兄弟和他的长子携带相同的突变，但没有表型效应。迈尔等人（2003） 的结论是，突变的蛋白质保留了足够的活性，允许某些个体正常发育。

关联待确认

诺林等人（2013） 对 9 名患有 46,XY 性腺发育不全的无关患者进行了阵列 CGH，其中已知性腺发育不全相关基因的序列分析为阴性，并确定了 3 个候选区域：在一对受影响的同胞中，存在 217-kb 的间质重复6p21 染色体上 SUPT3H 基因（602947） 的外显子 5 至 12，以及涉及 2q34 上 C2ORF80 基因（615536​​） 9 个外显子中的 8 个的 22-kb 缺失，均遗传自未受影响的母亲；在另一名患者中，染色体 9q21.11 处出现 454 kb 的重复，涉及候选基因 PIP5K1B（602745）、PRKACG（176893） 和 FAM189A2（607710）。诺林等人（2013） 指出所有 5 个候选基因均在睾丸组织中表达，但缺乏详细的功能信息。

White 等人在一名生殖器不明确的 46,XY 婴儿中，其 SRY 和 NR5A1 基因突变呈阴性，并且微阵列分析未发现任何已知 DSD 相关基因的缺失或重复（2012） 鉴定了位于 WWOX 基因（605131） 内的 16 号染色体（chr16:76,956,767-77,723,905, NCBI36） 上母系遗传的 767 kb 缺失的杂合性。该缺失删除了外显子 6 至 8，预计会产生另一种框内 mRNA 产物，其中外显子 5 直接剪接到外显子 9 上；通过对源自匹配淋巴细胞的 cDNA 进行测序来验证该替代转录物。 10 日龄时的检查显示阴唇阴囊皱襞未融合、性腺不可触及、阴蒂肥大 20 毫米以及会阴泌尿生殖窦。生殖造影显示存在阴道和发育不全的子宫。 2岁时，小的发育不良性腺被从腹部切除；组织学分析显示双侧未分化性腺组织和未成熟睾丸，均含有恶性生殖细胞。杂合子母亲 16 岁时初潮相对较晚，直到第一次怀孕为止月经不规律。先证者有 2 个兄弟和 2 个姐妹，均未受影响，也没有继承该缺失。

有关性发育障碍与 ESR2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 601663。

有关 46,XY 性别逆转与 STARD8 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 300689.0001。

排除研究

杜米奇等人（2008） 对一名 46,XY 女孩及其 46,XY 母亲和正常父亲的 Y 染色体进行了评估，并证实该女孩从父亲那里继承了 Y 染色体。多个候选基因分析，包括SOX9（608160）、SF1（184757）、DMRT1（602424）、DMRT3（614754）、TSPYL（604714）、BPESC1（618995）、DHH（605423）、WNT4（603490）、SRY（480000） ） 和 DAX1（300473），揭示了母亲和女儿的正常男性编码序列。

▼ 发病机制

伯塔等人（1990）和雅格等人（1990） 提出了令人信服的证据，表明一种 XY 女性性腺发育不全的突变不是在 X 染色体上，而是在 Y 染色体上。在人类Y染色体假常染色体边界附近35kb间隔的性别决定区中，有一个睾丸决定因子的候选基因，称为SRY（“性别逆转，Y”）。来自小鼠术语），它在所有测试的哺乳动物中都是保守且特异的 Y 染色体（Sinclair 等人，1990）；参见 480000。Cherfas（1991） 指出 SRY 代表“性别决定区 Y”。这是一个很好的假设，也许在目前的用法中应该如此考虑，但它并不表明真正的历史推导（VAM）。

▼ 历史

阿拉德等人（1972） 观察到 XY 性逆转通过正常男性遗传，主张常染色体遗传。

拿撒勒等人（1979） 在一个发生在表亲父母的后代中的散发病例中发现了 H-Y 阳性。他们赞成隐性遗传。

辛普森等人（1981）报道了 3 个 XY 性腺发育不全的家系，与 X 连锁遗传一致。

莫雷拉-菲略等人（1979） 认为 Swyer 综合征有 3 种形式（定义为条纹性腺，不具有特纳综合征的其他体细胞特征，且具有正常的 46,XY 核型）（1） 散发性睾丸发育不全综合征（STAS） 相当于 H-Y 阴性 Swyer 综合征（2） 家族性睾丸发育不全综合征（FTAS） 是 H-Y 阴性 Swyer 综合征，显示 X 连锁隐性谱系模式。这种突变可能与木旅鼠的突变同源。 STAS 和 FTAS 的表型是相同的，尽管突变可能位于 STAS 中的 Y 上和 FTAS 中的 X 上（3）家族性睾丸发育不全综合征（FTDS），患者H-Y阳性，具有女性表型和条纹性腺；条纹性腺可能含有睾丸样肿瘤结构。

Wachtel（1979） 和 Wachtel 等人（1980）提出存在 4 个“原因”： XY 性腺发育不全：（1）X 染色体调节元件对 H-Y 结构基因的突变抑制或 X 连锁结构基因的失败（与 H-Y 阴性体细胞表型相关）；（2） H-Y抗原未能与其性腺受体结合（与H-Y阳性体细胞表型相关）；（3） Y染色体缺失或易位中H-Y基因关键部分的丢失（与H-Y阴性或中间体细胞表型相关）；（4） XY-XO 镶嵌现象的存在。

Passarge 和 Wolf（1981） 指出，存在 2 组 XY 性腺发育不全（Swyer 综合征）患者，并且每组患者都可能具有异质性。一组是 H-Y 抗原阳性形式，可能代表“受体疾病”。第二种是H-Y抗原阴性形式，这可能是由于H-Y生成系统中的突变，结构基因（可能是常染色体）或控制基因（性染色体上）的突变。可能只有 H-Y 抗原阳性的病例才有患性腺母细胞瘤或无性细胞瘤的风险。

佩奇等人（1987） 提出了几个假设来解释 X 连锁基因座的存在。一种假说与 Y 染色体特有的主导性性别决定因素的流行观念不一致，并表明 X 和 Y 基因座在功能上可以互换，两者都由睾丸决定，并且 X 基因座受 X 染色体影响失活。根据该模型，性别由表达的 X 和 Y 基因座总数决定：单剂量决定女性，而双倍（或更多）剂量决定男性。将 X 衍生的转基因添加到 XX 胚胎的基因组中应该会导致睾丸分化，只要该转基因不会遭受 X 失活。 X 染色体基因座表达的增加可以解释 XX 雌雄同体和罕见的 Y 阴性 XX 男性（缺乏 Y 染色体 TDF 基因座）中睾丸组织的存在。尽管根据 Y-DNA 分析判断，一些 XY 女性缺乏 TDF，但其他女性则没有明显的缺失。这些不明原因的 XY 雌性可能在 TDF 或与 TDF 结合或下游发挥作用的基因中存在点突变。上述模型表明，X 染色体位点（Xp22.3-p21）的突变可能导致 XY 胚胎发育为雌性。

德阿尔塞等人（1992） 证明一名 14 岁女孩缺乏性腺母细胞瘤，她是 45X/46X 等双着丝粒 Y 的嵌合体。异常 Y 染色体显示远端 Yq 没有荧光。另一位患者是一名 8 岁女孩，核型为 45X/46XY，8 岁时在她的未发育卵巢中出现双侧性腺母细胞瘤。她的正常 Y 染色体显示出她父亲 Y 染色体中所见的特征性远端荧光。 De Arce 等人使用 Y 染色体探针（1992） 证明了两个女孩卵巢组织石蜡块中的 Y 染色体。

德国等人（1978） 提出 X 染色体上有一个基因可以阻断 H-Y 的睾丸决定功能（当时它是 TDF（睾丸决定因子）的主要候选者）。然而，后来发现，TDF 和 H-Y 抗原对应到 Y 染色体的不同部分，在具有 Y 短臂缺失的 XY 女性中，TDF 不存在，而 H-Y 抗原存在（Simpson 等人，1987）。

通过与含有 X 染色体各种片段的体细胞杂交体的 DNA 杂交进行的作图研究表明，X 染色体上与 Swyer 综合征相关的序列对应到 Xp22.3-p21 区域（Page 等，1987）。阿恩等人（1994） 将 SRVX 基因定位到 Xp22.11 和 Xp21.2 之间的 5 至 10 Mb 片段，其中包括 DMD 基因座。

伯恩斯坦等人（1980） 在一位 46,XY 女性及其 46,XY 女性胎儿同胞中观察到 Xp 上有一条异常带。尽管存在完整的 Y 染色体，但两者都没有睾丸分化，且均为 H-Y 阴性。吉姆萨条带表明 p21 和 p22 重复。外祖母、母亲和妹妹的表型均正常，核型为 46,XXp+。先证者患有严重的精神运动性迟滞，并且其兄弟姐妹均患有多种先天性畸形（第二个同胞通过羊膜穿刺术进行产前诊断，然后进行选择性流产。）先证者的多种先天性异常包括室间隔缺损、腭裂、颅骨和面容不对称、下颌前突、低位耳朵和斜指畸形。女孩5岁时死亡，尸检显示子宫和输卵管发育不良。子宫附件的组织学检查显示卵巢基质区域有散在的退行性卵泡。无睾丸形态，外生殖器与正常5岁女性相同。第二位受影响的同胞是在 20 周时终止妊娠的产物，其卵巢含有大量卵泡和生殖细胞。与先证者一样，没有睾丸形态的证据。 Wachtel（1998） 提到了 Xp 重复和染色体异常受试者中 XY 性逆转的其他病例，类似于 Bernstein 等人报道的家族中的情况（1980）。这表明 Xp 上存在一个基因，该基因的复制可以阻止 XY 胎儿的睾丸发育。性腺开始发育为卵巢，但在缺乏第二条 X 染色体的情况下，生殖细胞死亡，卵泡闭锁，卵巢退化。