锌指蛋白 148； ZNF148

锌结合蛋白 89； ZBP89
HT-β
ZFP148

HGNC 批准的基因符号：ZNF148

细胞遗传学位置：3q21.2 基因组坐标（GRCh38）：3:125,225,669-125,375,354（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

王等人（1993）报道了编码人锌指蛋白的基因的分离，该蛋白能够结合人T细胞受体的CACCC框（TCR；参见186880）。他们从人类植物血凝素刺激的外周血 T 细胞文库中克隆了 cDNA。王等人（1993）表明编码的 454 个氨基酸蛋白 ZNF148，被 Merchant 等人称为 ht-β（1996），预测质量为 49 kD，包含 4 个串联锌结合结构域。通过Northern印迹分析，他们表明该基因转录为4.2、7.6和8.6 kb的3个mRNA，并在几种T细胞系中表达。

Tommerup 等人通过使用与锌指蛋白 H/C 连接序列相对应的简并寡核苷酸筛选人胰岛素瘤 cDNA 文库（1993）分离了几种编码锌指蛋白的 cDNA，包括 ZNF148。 ZNF148 cDNA 预测属于锌指蛋白 Kruppel 家族的蛋白。

商人等人（1996）分离出一种大鼠基因，其产物（他们称之为 ZBP89）与人类 ZNF148（他们称之为 ht-β）有 89% 的相似度。然而，ZBP89 是根据其与人胃泌素（137250）基因启动子的结合而分离出来的。 ZBP89的尺寸几乎是ht-β的两倍，可能是替代的拼接产品。商人等人（1996）推测多种形式的 ht-β 也可能出现。功能性 C 末端结构域的选择性剪接见于其他不可分割的转录因子，例如 NF-kappa-B（164011）。 ZBP89 是锌指蛋白 Kruppel 家族的成员。

通过 Jurkat 人类 T 细胞 RNA 的 5-prime RACE，Law 等人（2006）克隆了 ZBP89 的剪接变体，它编码 N 端截短的蛋白质，称为 ZBP89-δ-N，它缺乏全长 ZBP89 的酸性结构域和 p300 相互作用区域。 RT-PCR 在 Jurkat 细胞、正常结肠和结肠腺癌以及所有检查的结肠癌细胞系中检测到 ZBP89 和 ZBP89-δ-N。从 Jurkat 细胞中分离出来的两种同工型均以 100 kD 的表观分子质量迁移，但由于其等电点之间存在较大差异，因此可以在二维凝胶上进行解析。

▼ 基因功能

王等人（1993）表明人类 ZNF148 蛋白可以结合人类和小鼠 TCR 基因的 CACCC 框启动子并激活转录。

商人等人（1996）报道大鼠 Zbp89 抑制表皮生长因子（EGF; 131530）胃泌素启动子的诱导。法律等人（1998）发现人类 ZNF148 与其大鼠同源物一样，抑制胃泌素基因表达。

法律等人（1998）确定 ZNF148 抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC; 165640）基因的 SP1（189906）激活。 ZNF148 和 SP1 以相互排斥的方式与 ODC 基因近端启动子中的 GC 框结合。张等人（2003）证明 ZNF148 还抑制 SP1 介导的波形蛋白（193060）启动子的激活。 ZNF148 的 N 端锌指与 SP1 相互作用并抑制基因表达，TAFII130（TAF4; 601796）与 ZNF148 和 SP1 在昆虫细胞中共转染可挽救基因表达。由于 ZNF148 和 TAFII130 都与 SP1 富含谷氨酰胺的区域相互作用，Zhang 等人（2003）假设这些蛋白质可能竞争 SP1 结合。

吴等人（2007）表明 ZNF148 通过充当衔接蛋白并将 HDAC1（601241）招募到波形蛋白启动子来抑制波形蛋白表达。

法律等人（2006）生成了 ZBP89-δ-N 敲入小鼠。仅表达 ZBP89-δ N 的纯合小鼠表现出显着的生长延迟和活力降低，48 周时死亡率为 50%，104 周时死亡率为 60%。组织病理学器官和组织检查未发现明显异常，但结肠淋巴细胞浸润略有增加。转基因小鼠对右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎的易感性增加，这与 ZBP89-δ-N 基因剂量相关。受影响更严重的纯合子小鼠表现出淋巴细胞浸润升高、正常隐窝结构移位和粘膜下水肿。

▼ 基因结构

费奥等人（2001）确定 ZNF148 基因包含 9 个外显子，跨度约为 130 kb。外显子 4 包含翻译起始位点。小鼠Znf148表现出相同的基因组结构，具有相同的内含子-外显子组织，并且启动子区域显示看家基因的典型特征，具有高G/C含量并且不存在典型的TATA和CAAT框。小鼠启动子的功能分析揭示了一个假定的成肌细胞特异性调节元件。

法律等人（2006）在 ZNF148 基因（4B）中鉴定了一个替代外显子 4，其中包括一个替代启动子和翻译起始位点。外显子 4B 在黑猩猩 Znf148 中发现，但在小鼠 Znf148 中没有发现，表明替代启动子的利用仅限于原始人类。

▼ 测绘

Tommerup 和 Vissing（1995）通过 FISH 将 ZNF148 基因定位到 3q21-q22。法律等人（1998）通过与 YAC/BAC 重叠群的杂交和 FISH 表明，ZNF148 基因定位于 3q21。

Antona 等人通过 Southern blot 分析（1998）确定ZNF148是一个单拷贝基因。通过 FISH，他们将 ZNF148 基因定位到染色体 3q21，并通过种间回交分析，他们将小鼠 Znf148 基因定位到 16 号染色体的一个区域，该区域与人类染色体 3q21 显示同线性。

▼ 分子遗传学

Stevens 等人在 4 名患有整体发育迟缓、胼胝体发育不良和面容畸形（GDACCF; 617260）的无关儿童中进行了研究（2016）在 ZNF148 基因（601897.0001-601897.0004）中鉴定出 4 个不同的从头杂合截短突变。所有突变都发生在最后一个外显子（外显子 9），预计会逃避无义介导的 mRNA 衰减并导致截短蛋白的表达。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Stevens 等人（2016）假设截短的蛋白质可能具有显性失活或毒性功能获得效应。这些突变是通过对 2,172 名智力障碍或多种先天异常患者进行全外显子组测序发现的。在 3 名患者中检测到额外基因的变异，但这些变异与表型无关。

▼ 动物模型

竹内等人（2003）在嵌合 Zfp148 +/- 小鼠中观察到突变没有种系遗传，并且其中一些小鼠完全缺乏精原细胞。该表型不能被野生型支持细胞或基质细胞拯救，因此是细胞自主表型。结果表明，Zfp148 的 2 个功能等位基因是胎儿生殖细胞正常发育所必需的。 Bai 和 Merchant（2001）表明 Zfp148 激活 p53（191170），p53 在细胞周期调节中发挥重要作用。原始生殖细胞在大约胚胎第 13.5 天停止增殖，这与 p53 磷酸化的诱导及其向细胞核的易位相关。 p53 的磷酸化在 Zfp148 +/- 胚胎干细胞和来自嵌合 Zfp148 +/- 胚胎的胎儿生殖细胞中受损。因此，Zfp148可能是生殖细胞发育中调节p53所必需的。竹内等人（2003）观察到不育嵌合 Zfp148 杂合子的睾丸表型与人类纯支持细胞综合征的表型相似（参见 400042）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 整体发育迟缓、胼胝体发育不良和面容不均匀
ZNF148、LYS598TER

Stevens 等人在一名患有全身发育迟缓、胼胝体发育不良和面容畸形的 6.7 岁女孩中（GDACCF; 617260）（2016）在 ZNF148 基因的外显子 9 中鉴定出从头杂合的 c.1792A-T 颠换（c.1792A-T, NM_021964.2），导致 lys598 至 ter（K598X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，ExAC 数据库中不存在该突变（2016 年 5 月 19 日）。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会逃脱无义介导的 mRNA 衰减并被表达，可能导致功能获得效应。

.0002 整体发育迟缓、胼胝体缺失和面容不均匀
ZNF148、1-BP DUP、NT1583

Stevens 等人在一名患有全身发育迟缓、胼胝体缺失和面容畸形的男婴中（GDACCF; 617260）（2016）在 ZNF148 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.1583dup, NM_021964.2），导致移码和提前终止（Ser529GlufsTer2）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，ExAC 数据库中不存在该突变（2016 年 5 月 19 日）。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会逃脱无义介导的 mRNA 衰减并被表达，可能导致功能获得效应。

.0003 整体发育迟缓、胼胝体缺失或胼胝体缺失以及面容不均匀
ZNF148、1-BP DUP、NT970

Stevens 等人在一名 11.7 岁女孩中进行了研究，该女孩患有全身发育迟缓、胼胝体缺失和面容畸形（GDACCF; 617260）（2016）在 ZNF148 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.970dup, NM_021964.2），导致移码和提前终止（Ser324PhefsTer14）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，ExAC 数据库中不存在该突变（2016 年 5 月 19 日）。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会逃脱无义介导的 mRNA 衰减并被表达，可能导致功能获得效应。

.0004 整体发育迟缓、胼胝体发育不良和面容不均匀
ZNF148，1-BP INS，1581C

Stevens 等人在一名患有整体发育迟缓、胼胝体发育不良和面容畸形的 7 岁女孩中（GDACCF; 617260）（2016）在 ZNF148 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 插入（c.1581_1582insC, NM_021964.2），导致移码和提前终止（Lys528GlnfsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，ExAC 数据库中不存在该突变（2016 年 5 月 19 日）。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会逃脱无义介导的 mRNA 衰减并被表达，可能导致功能获得效应。