低密度脂蛋白，氧化，受体 1； OLR1

凝集素样氧化-LDL 受体 1； LOX1
氧化低密度脂蛋白受体1

HGNC 批准的基因符号：OLR1

细胞遗传学位置：12p13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:10,158,301-10,176,266（来自 NCBI）

▼ 说明

OLR1 基因编码氧化低密度脂蛋白（OxLDL） 的细胞表面内吞受体。低密度脂蛋白在血管内皮细胞中被氧化成一种高度有害的产物，导致内皮细胞损伤，这与动脉粥样硬化的发展有关。血管内皮细胞还通过 OLR1 受体内化并降解 OxLDL（Mehta 和 Li，1998）。

▼ 克隆与表达

泽村等人（1997） 分离了牛主动脉内皮细胞 cDNA，编码 270 个氨基酸的 OxLDL 受体蛋白，他们将其命名为 LOX1。泽村等人（1997） 从肺 cDNA 文库中克隆了人类 LOX1 cDNA。推导的 273 个氨基酸蛋白与牛蛋白具有 72% 的序列同一性，并且具有与几种凝集素样杀伤细胞受体如 CD94（KLRD1; 602894） 和 NKR-P1（KLRB1; 602890） 相似的结构。 Northern blot 分析在多种组织中检测到 2.8 kb LOX1 mRNA，其中在胎盘中表达最高。免疫荧光研究表明牛LOX1在细胞表面表达。稳定表达人 LOX1 的细胞显示出对标记的 OxLDL 的摄取。

山中伸弥等人（1998）确定LOX1在富含血管的器官中表达，但在淋巴细胞中不表达。

▼ 基因结构

山中伸弥等人（1998） 确定 LOX1 基因跨度约为 15 kb，包含 6 个外显子。

青山等人（1999）确定了LOX1基因的详细结构。前 3 个外显子对应于蛋白质的不同功能域、细胞质、跨膜和颈域，后 3 个外显子编码其他 C 型凝集素基因共有的碳水化合物识别域。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Yamanaka 等人（1998） 将 LOX1 基因定位到 12p13-p12。他们指出，编码自然杀伤细胞受体的几个基因聚集在同一区域。

通过荧光原位杂交，Aoyama 等人（1999） 将 LOX1 基因位置细化为 12p13.2-p12.3。

▼ 基因功能

Mehta 和 Li（1998） 在人冠状动脉内皮细胞（HCAEC） 培养物中检测到 LOX1 mRNA，结合测定表明细胞上存在大量高亲和力结合位点。将细胞与 LDL 一起孵育对 LOX1 表达没有影响，但与 OxLDL 一起孵育会导致 LOX1 mRNA 和蛋白表达呈剂量依赖性增加；然而，非常高浓度的 OxLDL 会导致 OxLDL 表达减少，这可能表明对内皮细胞有毒性作用。

巨噬细胞表面的清道夫受体在修饰脂蛋白（例如 OxLDL）的摄取中发挥作用，导致泡沫细胞形成，这是动脉粥样硬化中发现的一种致病性变化。通过 RT-PCR、免疫组织化学、流式细胞术和蛋白质印迹分析，Yoshida 等人（1998）证明LOX1在分化的巨噬细胞的质膜上表达，但在单核细胞上不表达。蛋白质印迹分析鉴定出一种 40-kD 蛋白质，该蛋白质特异性识别中度氧化的 LDL，但不识别完全氧化的 LDL 或天然 LDL。研究结果表明 LOX1 蛋白充当巨噬细胞清道夫受体（参见例如 MSR1, 153622）。

Nagase 等人在大鼠培养的血管内皮细胞中（1998） 发现 LOX1 基因表达因剪切应力上调 9 倍，因脂多糖上调 21 倍，因肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160） 上调 4 倍。 LOX1也在巨噬细胞中表达，但在血管平滑肌细胞中不表达。研究结果表明 LOX1 在动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理学中发挥作用。

热休克蛋白（HSP） 是控制蛋白质折叠并防止蛋白质聚集的分子伴侣。它们与肽复合并与树突细胞（DC） 和巨噬细胞结合，然后以受体依赖性方式内化。然后，HSP 与 MHC I 类分子共定位，启动保护性和肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL） 反应。 Delneste 等人使用流式细胞术和蛋白质印迹分析以及结合抑制测定（2002） 发现 HSP70（140550） 在 DC 和巨噬细胞上结合 LOX1，但不结合其他测试的清道夫受体，以进入 MHC I 类途径来启动 CTL 反应。

本庄等人（2004） 检查了渗出性年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见 153800） 患者的脉络膜新生血管膜中 LOX1 的表达。无论结构如何，所有脉络膜新生血管膜中均检测到 LOX1 表达，而正常眼后段内没有 LOX1 的证据。本庄等人（2004） 得出的结论是，他们的发现表明 LOX1 在脉络膜新生血管形成的发病机制中发挥着积极作用，尤其是在 ARMD 中。

▼ 分子遗传学

阿尔茨海默病

Luedecking-Zimmer 等人认为，由于 OLR1 在大脑中大量表达，并且与 A2M 基因（103950） 接近，而 A2M 基因与一种阿尔茨海默病（AD5；602096） 相关，对应到染色体 12p（2002） 研究了 OLR1 作为 AD5 的候选基因。他们在 800 多个迟发性阿尔茨海默病病例和 700 多个对照中研究了基因内多态性，这些多态性在通过 APOE4 分层后显示与阿尔茨海默病存在显着关联。吕德金-齐默等人（2002） 得出结论，OLR1 基因的遗传变异可能以 APOE4 依赖性方式改变阿尔茨海默病的风险。

兰伯特等人（2003） 提出的证据表明 OLR1 基因的遗传变异可能会改变阿尔茨海默病的风险。他们描述了法国散发性和美国家族性病例中 OLR1 的 3-prime UTR +1073C-T 多态性与 AD 的关联。 CC/CT 基因型与 TT 基因型之间的年龄和性别调整优势比在法国样本中为 1.56，在美国样本中为 1.92。在对 AD 病例淋巴细胞中 OLR1 表达与对照组相比的研究中，他们发现携带 CC 和 CT 基因型的 AD 病例中 OLR1 表达显着降低。

与 Luedecking-Zimmer 等人的发现相反（2002）和兰伯特等人（2003），伯特伦等人（2004） 没有发现任何证据支持 OLR1 基因的 3-prime UTR +1073C-T 多态性与阿尔茨海默病有关。他们的研究涉及 437 个多重 AD 家族的大样本。他们还观察到该 SNP 与 A2M 基因多态性之间没有连锁不平衡。

心血管疾病

在两项孤立研究中，Tatsuguchi 等人（2003）和芒果等人（2003） 报道了 OLR1 基因多态性（601602.0002; 601602.0003） 与心肌梗塞（608446） 之间的关联。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 已从数据库中删除

.0002 心肌梗塞，易感性
LOX1、LYS167ASN

龙口等人（2003） 鉴定了 LOX1 基因中的单核苷酸多态性，即 501G-C 颠换，导致 lys167 到 asn（K167N） 取代。在 102 名有心肌梗塞病史的患者（608446） 中，作者发现 501G-C 多态性的频率（38.2%） 显着高于 102 名对照者（17.6%）。与 501G-C 变化相关的 MI 风险比值比为 2.89。

.0003 心肌梗塞，易感性
LOX1，+188C-T，3-PRIME UTR

芒果等人（2003） 鉴定了 LOX1 基因 3-prime UTR 中的多态性，即距离终止密码子 188 个核苷酸的 C-to-T 变化（3-prime UTR +188C-T），与心肌梗死显着相关（608446 ）在一组 150 名患者中。 91.3% 的患者存在 T 等位基因基因型，而对照组为 73.8%，比值比为 3.74。

Chen 等人对 589 名白人和 122 名黑人女性进行了一项研究，她们因疑似缺血而接受了血管造影（2003） 发现白人中 3-prime UTR T 等位基因的频率显着高于黑人（p 小于 0.0001）。在白人女性中，狭窄率小于 20%、20% 至 49% 和大于 49% 的个体中 T 等位基因的频率分别为 67.9%、75.0% 和 79.2%（卡方趋势 = 6.23，p = 0.013）。 T 等位基因携带者的 IgG 抗 oxLDL 水平显着高于 CC 基因型携带者（p = 0.032）；电泳迁移率变动分析数据表明，3-prime UTR 结合调节蛋白，并且 C 等位基因比 T 等位基因具有更高的结合亲和力。