迈耶-罗基坦斯基-库斯特-豪瑟综合症； MRKH

MRKH 综合征
苗勒管发育不全/发育不全
VON MAYER-ROKITANSKY-KUSTER 异常
MRKH 异常
MRK 异常
子宫两旁固状 RUDIMENTARIUS 暨阴道固状
先天性无子宫和阴道； CAUV

此条目中涉及的其他实体：
泌尿生殖系统发育不良，包括

▼ 说明

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser 综合征（MRKH） 的特征是其他表型正常且 46,XX 核型正常的女性出现子宫阴道闭锁。生殖道异常的范围从上阴道闭锁到伴有尿路异常的苗勒氏管发育不全。其发病率约为 5,000 名新生女婴中就有 1 人（Cheroki 等人，2006 年）。

MRKH综合征的性发育异常与MURCS协会（601076）相同，也可见颈胸体节异常、单侧肾发育不全和传导性耳聋。苗勒管发育不全和雄激素过多症（158330） 是由 WNT4 基因（603490） 突变引起的。还报道了单侧或双侧肾发育不全合并苗勒氏管异常的家族病例（参见泌尿生殖发育不良，191830）。

▼ 临床特征

MRKH 的特征除了先天性无阴道外，还包括正常的女性第二性征、双侧和非管状肌芽形式的未发育子宫、正常的输卵管和卵巢以及正常的内分泌和细胞遗传学评估。愤怒等人（1966） 报道了 3 名受影响的姐妹。 Phaneuf（1947）描述了两对姐妹的畸形，她们的母亲都是姐妹。布莱恩等人（1949） 提到，在他们的 100 个病例中，有一个姐妹有先天性无阴道，另外两个姐妹有原发性闭经。 Jones 和 Mermut（1972） 得出的结论是，除 Anger 等人的案例外，大多数早期报道的案例都是如此（1966），是睾丸女性化的实例（300068）。他们报告了 2 名受影响的姐妹。核型正常。

Las Casas dos Santos（1888） 报告了家族病例，并提到了 Squarey 的一份关于 3 个姐妹的报告，她们有一个没有月经的姨妈和另外 3 个不育的姨妈；菲利普斯（Phillips） 的一份关于 2 个先天性没有子宫和阴道的姐妹的报告（没有支持信息），以及霍夫（Hauff） 的一份关于一个没有子宫、输卵管或卵巢的人的报告，该人的姐姐有两个患有同样病症的女儿。最后一个显然是睾丸女性化，因为作者有机会寻找卵巢（Jones，1972）。

Wulfsberg 和 Grigbsy（1990） 报告了 Rokitansky 序列与面耳椎序列（Goldenhar 综合征；164210）的关联，并发现了 3 个其他此类病例的报告（Rapin 和 Ruben，1976；Willemsen，1982；Winer-Muram 等，1984）。

Shokeir（1978） 描述了 18 名无血缘关系的女性，年龄在 15 至 28 岁之间，患有苗勒氏管衍生物发育不全。他们的主诉是闭经以及尝试性交时困难或疼痛；全部特征是没有阴道和无法直肠触诊子宫。女性性别认同、性欲和女性第二性征以及身材、智力、听力和视力均正常。腹腔镜检查显示子宫缺失、输卵管缺失或发育不良以及卵巢正常。在这 18 人中，有 14 人的亲属受到影响。谱系模式与女性限制的常染色体显性遗传一致。这种疾病是通过正常男性遗传的。

由于观察到雌性大鼠在高半乳糖饮食的母亲所生下时表现出阴道张开延迟和卵母细胞数量减少（Chen 等人，1981），Cramer 等人（1987） 分析了 4 对母女的血液中的转移酶，其中女儿患有苗勒氏管发育不全。他们发现其中两对母女缺乏转移酶。一个是杜阿尔特杂合子（母亲和女儿）；一位姐妹没有苗勒氏管发育不全，但过早绝经。在第二对中，在母女俩的杂合状态下发现了洛杉矶型转移酶缺陷症。在这种情况下，母亲是一个非常大量的牛奶消费者。参见半乳糖血症（230400）。

鲍等人（1994） 报道了一名 32 岁女性的病例，其 Rokitansky 序列与双侧股骨发育不全（近端股骨局灶性缺陷）有关。她的阴道较短，超声检查显示她没有子宫，肾脏也正常。

盖里尔等人（2006） 回顾了 MRKH 综合征和 MURCS 关联表型的临床特征，并讨论了遗传假设。

莫塞尔等人（2007） 回顾了 MRKH 综合征的临床特征和治疗。

泌尿生殖发育不良

布赫塔等人（1973） 描述了一位患有单侧肾发育不全的妇女，她生下了两个患有相同病症的孩子和第三个患有双侧肾发育不全的孩子。另一位女性家庭成员缺乏左肾和输卵管，但有双角子宫和正常的右输卵管。患有单侧肾发育不全的 2 个女儿中的长者因阴道闭锁且缺乏输卵管和子宫而出现原发性闭经（Opitz，1987）。布赫塔等人（1973） 假设肾发育不良和阴道闭锁之间存在关系，也称为 Mayer-Rokitansky-Kuster 综合征。

克努森等人（1979） 报道了一名 38 岁男性，患有单侧肾发育不全和同侧精囊囊肿，其姐姐患有胚胎学类似畸形、Gartner 管囊肿、双角子宫和肾发育不全。

Schimke 和 King（1980） 观察到肾发育不全-发育不全伴子宫异常的 3 代传递。在婚前检查的提示下，先证者在检查中被发现有双子宫，左阴道囊呈盲端，且左肾缺失。该妇女随后产下一名早产女婴，该女婴出生后不久就因肺功能不全而死亡。该婴儿患有长头畸形、耳朵位置低、鼻子畸形。尸检显示肺发育不全和“几乎完全肾发育不全”。阴道、子宫和输卵管基本正常。先证者的父亲患有单侧肾发育不全。 Schimke 和 King（1980） 认为中肾管和副中肾管的发育缺陷可能具有共同的遗传基础。他们建议将其命名为“遗传性泌尿生殖发育不良”。用于苗勒氏管异常与泌尿道发育错误的组合。通常，这些缺陷的同时发生很少有记录，似乎是因为只关注其中一个缺陷而排除了另一个缺陷。

巴廷等人（1993） 报道了一个患有单侧或双侧肾发育不全并伴有苗勒氏管异常（例如阴道闭锁）的家庭。该家族支持常染色体显性遗传模式，在与缪勒管缺陷相关的遗传性肾发育不良中具有不完全外显率和可变表达性。

德拉蒙德等人（2008） 研究了 6 名患有 MRKH 缺陷的巴西 46,XX 患者，其中 2 名是姐妹。所有患者的第二性征均正常，无高雄激素血症的临床症状，盆腔超声检查显示未发育子宫和上阴道闭锁； 2 名患者还患有单侧肾发育不全，但没有人患有骨骼或其他相关畸形。除 1 名患者外，所有患者的雄激素水平均不显着，该患者的基础 17-羟基孕酮水平升高；该患者的 ACTH 刺激的 17-羟基孕酮水平在正常范围内，排除先天性肾上腺增生。

▼ 细胞遗传学

Taneja 等人在 2 名患有苗勒氏管衰竭的无关女性中（1986） 发现了一个相同的易位，t（12;14）（q14;q31）。临床特征是原发性闭经，外观、身高、行为和第二性征正常，阴道盲端，超声检查显示输卵管和子宫缺失。易位的发现表明可能涉及 12 号或 14 号染色体上的基因。

绪方等人（2000）报道了 10 名日本患者患有 10q26 号染色体单体。 6例患者存在膀胱输尿管反流、肾发育不全等泌尿系统异常，8例患者存在小阴茎、尿道下裂、隐睾、大阴唇发育不全等生殖器异常。微卫星分析显示，泌尿系统异常病例共有 D10S186 远端区域的半合性，而生殖器异常病例则常见 D10S1248 远端区域的半合性。 8 名患者在远端 10q 上有 2 个 PAX2（167409）、GFRA1（601496） 和 EMX2（600035） 基因拷贝。宫本等人（1997） 发现缺乏 Emx2 的小鼠泌尿生殖系统发育缺陷。

切罗基等人（2006） 报道了一名 17 岁巴西女孩，她的子宫和阴道发育不全，第二性征正常，他们在染色体 22q11 处发现了 4 Mb 的缺失。其他特征包括轻度至中度学习障碍、轻微颅面异常（长脸、突出的鼻子、短人中和高腭）、轻度背腰脊柱侧凸和主动脉弓轻微增大。她还患有继发于桥本甲状腺炎的甲状腺功能减退症。切罗基等人（2006） 指出，患者的删除包括导致 DiGeorge 综合征（188400） 和腭心面综合征（192430） 的基因座。切罗基等人（2008） 进一步绘制了该患者的重排图，揭示了缺失跨越 2.5 Mb，但被一个拷贝数明显正常的小染色体片段打断，其中包含 TBX1 基因（602054）。该患者还被发现右肾发育不全。

切罗基等人（2008） 对 14 名患有苗勒管发育不全和其他特征（包括尿路异常、心脏和骨骼缺陷、听力障碍和智力障碍）的女性患者进行了阵列 CGH。 14 名患者中的 4 名（29%），其中 1 名先前由 Cheroki 等人研究过（2006），被发现存在影响染色体 1q21.1、17q12（参见 614527）、22q11.21 和 Xq21.31 的亚显微拷贝数改变。这些改变也存在于 1 名患者的未受影响的母亲中，表明外显率不完全和/或表达性可变。切罗基等人（2008） 指出，这些发现表明苗勒管发育不全涉及以前未知的染色体区域，特别指出 LHX1（601999） 和 KLHL4（300348） 作为候选基因。

贝尔纳迪尼等人（2009） 报道了 2 名患有 MRKH 综合征的女性患者，她们在染色体 17q12 处有相同的 1.5-Mb 缺失。其中一名 20 岁女性，面部特征轻度畸形，因原发性闭经评估，子宫和阴道完全缺失；盆腔 MRI 显示双侧卵巢和肾脏正常。另一名患者是一名 15 岁女孩，胎儿超声检查发现双侧肾囊肿，5 岁时超声检查发现肾脏呈小多囊性。 12岁时，初潮因阴道上、中1/3发育不全而并发阴道积血，经手术矫正。腹腔镜检查发现苗勒氏管畸形，包括右侧单角子宫、非空洞的左角残骸和右侧输卵管积血。两名患者的生长和精神运动发育均正常，血糖水平也正常。

尼克-扎纳尔等人（2011） 对 63 名苗勒氏管发育不全患者的 DNA 样本进行阵列 CGH，发现 9 名（14%） 存在拷贝数变异，其中 4 名在 16p11.2 处有微缺失，4 名在 17q12 处有微缺失，1 名在 17q12 处有微缺失。远端 22q11.2 的微缺失。 38 例孤立性苗勒管发育不全病例中，有 4 例（10.5%） 发现 16p11.2 或 17q12 微缺失；25 例综合征性苗勒管发育不全病例中，有 5 例（20%） 发现 16p11.2、17q12 或 22q11.2 微缺失。

▼ 分子遗传学

蒂姆雷克等人（2003） 检查了囊性纤维化跨膜电导调节基因（CFTR; 602421） 的突变与先天性子宫和阴道缺失（CAUV） 之间的关系。 CFTR 突变与先天性双侧输精管缺失有关（CBAVD；277180）。 CBAVD 是由输精管（一种沃尔夫管衍生物）破坏引起的。因为苗勒氏管的胚胎发育直接取决于先前的沃尔夫管的正常发育，所以相同的基因产物可能对于两个导管系统的正常胚胎发育是必需的。蒂姆雷克等人（2003） 研究了 25 名 CAUV 患者的 DNA 样本，以确定是否存在 33 种最常见的 CFTR 突变。两名患者为 CFTR 突变杂合子。一个是W1282X突变（602421.0022），另一个是delF508突变（602421.0001）。 CAUV 患者中发现的 33 个 CFTR 突变发生率（8%） 是普通人群（4%） 的两倍，但远低于 CBAVD 男性中 CFTR 突变的发生率（80%）。蒂姆雷克等人（2003） 得出结论，CFTR 突变不太可能导致女性 CAUV，但女性 CAUV 可能与没有 CFTR 突变的男性 CAUVD 是同一疾病。

杰奎内特等人（2020） 对 68 名患有 MRKH 或子宫畸形的无关个体进行了 GREB1L（617782） 基因的靶向测序。根据 ACMG 标准，在该队列中鉴定出 6 个意义不确定的变异，其中包括 5 个错义突变和 1 个同义突变。在患有 MRKH 的个体（U120） 以及患有子宫和肾脏畸形复发的个体（U149） 和家庭（家庭 9） 中发现了一种错义突变（E93K）。在 gnomAD 数据库中，该变体在欧洲人群中的次要等位基因频率为 0.004939。杰奎内特等人（2020） 得出的结论是，杂合 GREB1L 突变可能导致 MRKH，但完整的疾病外显率可能需要其他遗传或环境因素的贡献。

排除研究

克莱门特-齐扎等人（2005）分析了WNT4基因，但在来自15个家族的19名苗勒氏管发育不全患者中发现没有突变，其中11名患者具有典型的RKH对称子宫异常，其中6名患者具有不对称子宫和肾脏异常； 4 例患者无法进行全面的子宫检查。克莱门特-齐扎等人（2005） 得出结论，WNT4 不是 MRKH 异常的主要致病基因。

切罗基等人（2006） 未能在 25 名患有 MRKH 异常的女性中发现 WNT4 基因突变。

比亚森-劳伯等人（2007） 在 5 名不同程度苗勒氏管异常的患者中发现 WNT4 基因没有突变，其中 2 名患者还患有肾发育不全和发育不良，并且所有患者的 TCF2 基因突变均为阴性（189907）。

菲利伯特等人（2008） 在 27 名患有原发性闭经、XX 核型和苗勒氏管异常的青春期女孩中发现 WNT4 基因没有突变，她们的 TCF2 基因突变呈阴性。

Drummond 等人在 6 名患有 MRKH 缺陷的巴西 46,XX 患者中（2008） 对 WNT4 基因进行了测序，但发现编码外显子中没有核苷酸变异。

贝尔纳迪尼等人（2009） 对 20 名连续 MRKH 患者进行了聚焦 17 号染色体阵列 CGH 分析，但没有检测到异常；对候选基因 TCF2 和 LHX1（601999） 的直接测序显示没有致病性突变。