钠电压门控通道，α亚基 5； SCN5A

钠通道，电压门控，V 型，α子单元
NAV1.5

HGNC 批准的基因符号：SCN5A

细胞遗传学位置：3p22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:38,548,062-38,649,687（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

盖伦斯等人（1992） 克隆并表征了心脏钠通道基因 SCN5A。推导的 2,016 个氨基酸蛋白具有与先前表征的钠通道相似的结构（参见 182392），并包含 4 个同源结构域，每个同源结构域具有 6 个假定的跨膜区域。

弗雷耶穆斯等人（2016） 指出，选择性剪接产生胎儿和成人 SCN5A 亚型，其不同之处在于分别包含选择性外显子 6a 或 6b。两个外显子 6 都有 92 bp，但在 SCN5A 结构域 I 的电压传感器区域编码 7 个不同的氨基酸。

▼ 基因结构

王等人（1996） 发现 SCN5A 由 28 个外显子组成，跨度约为 80 kb。他们描述了所有内含子/外显子边界的序列以及内含子 16 中的二核苷酸重复多态性。

▼ 测绘

乔治等人（1995）通过荧光原位杂交将SCN5A基因定位到染色体3p21，从而使其成为长QT综合征3（LQT3；603830）的重要候选基因。

Gross（2019） 根据 SCN5A 序列（GenBank BC051374） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SCN5A 基因对应到染色体 3p22.2。

▼ 基因功能

Jones 等人通过免疫沉淀和纳米液相色谱-质谱/质谱分析表达人巨噬细胞 SCN5A 剪接变体的转基因小鼠骨髓巨噬细胞，然后进行蛋白质印迹分析（2014） 确定了 SCN5A 与激活转录因子 2（ATF2; 123811） 的相互作用。 SCN5A 阳性巨噬细胞的微阵列分析显示 Atf2 调节基因 Sp100（604585） 的表达增加。 Adcy8（103070）（腺苷酸环化酶的钙依赖性亚型）的敲除可抑制通道激动剂诱导的 Sp100 相关基因的表达。 SCN5A 的激活增加了巨噬细胞中 cAMP 的表达。使用病毒双链 RNA 的模拟物 Poly（I:C） 处理巨噬细胞，可激活 Adcy8 信号通路来调节 Sp100 相关基因和 Ifnb 的表达（147640）。电生理分析表明，SCN5A 变异介导非选择性外向电流，以及小但可检测的内向电流。琼斯等人（2014） 提出人类巨噬细胞 SCN5A 启动与抗病毒宿主防御相关的先天免疫途径中的信号传导，并且 SCN5A 是一种病原体传感器。

强直性肌营养不良（参见 DM1, 160900）是由含有扩展的 CUG 重复序列的突变 RNA 的表达引起的。这些重复在核 RNA 焦点中隔离肌盲样（MBNL；参见 MBNL1，606516）剪接因子，导致前 mRNA 剪接发生变化。弗雷耶穆斯等人（2016） 表明 MBNL1 特异性促进 SCN5A 前体 mRNA 中外显子 6b 的包含以及成人 SCN5A 亚型的表达。弗雷耶穆斯等人（2016） 发现 3 名成年 DM1 患者的左心室样本显示许多基因存在选择性剪接，包括 SCN5A。这些样本中 SCN5A mRNA 的一部分是胎儿亚型。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，与成人 SCN5A 亚型相比，胎儿 SCN5A 亚型表现出较低的兴奋性。在小鼠中，胎儿 Scn5a 的表达会促进心律失常和心脏传导延迟，这是强直性肌营养不良的两个主要特征。

▼ 分子遗传学

骨骼肌钠通道基因 SCN4A（603967） 的错义突变会导致肌强直。生理数据表明，这些突变影响钠通道失活并导致重复去极化，与强直表型一致。以此类推，心脏钠通道基因中的类似突变可能会导致 LQT 等表型。事实上，王等人（1995） 在 3 号染色体连锁 LQT 家族中发现 SCN5A 基因突变（见 600163.0001）。

贝内特等人（1995） 确定了 SCN5A 蛋白中 3 个氨基酸（KPQ） 缺失（600163.0001） 导致的功能缺陷。通过在非洲爪蟾卵母细胞中表达重组人心脏钠通道，突变体通道在膜去极化过程中表现出持续的内向电流。单通道记录表明突变通道在正常和非失活门控模式之间波动。持续的内向钠电流解释了心脏动作电位的延长，并为 3 号染色体连锁的长 QT 综合征提供了分子机制。

王等人（1995） 在另外 4 个具有 3 号染色体连锁 LQT 家族的受影响成员中发现了 SCN5A 突变。其中两个家族具有与之前发现的相同的 9-bp 缺失；其他家族被发现存在影响高度保守氨基酸残基的错义突变（600163.0002 和 600163.0003）。突变的位置和特征向作者表明，这种形式的 LQT 是由心脏钠通道快速失活延迟或失活电压依赖性改变引起的。

王等人（1996） 确定了当时在 LQT3 患者心脏钠通道基因中发现的 3 种不同突变的生物物理和功能特征。为此，他们在哺乳动物细胞系中使用了重组人心脏钠通道的异源表达。每个突变都会引起持续的、非失活的钠电流，其数量相当于峰值内向钠电流的百分之几，在长时间（超过 50 毫秒）去极化期间可观察到。与野生型通道相比，电压依赖性和失活率发生了改变，失活恢复率也发生了改变。离子通道蛋白不同区域的这些突变都产生了通道门控的常见缺陷，可导致长 QT 表型。这些突变引起的持续内向电流会延长动作电位。此外，由于长期去极化和失活恢复的改变，它们可能会产生促进心律失常的条件。

王等人（1997） 探索了通过在培养的人类细胞中异源表达突变通道来靶向抑制 LQT3 缺陷的潜力。通过全细胞膜片钳方法研究了美西律的通道行为和抑制作用。研究人员发现，晚开的 LQT3 突变体通道对美西律的抑制比野生型钠通道更敏感。有缺陷的晚期开放被选择性抑制超过峰值钠电流，并且这些晚期开放可以通过治疗范围下端的浓度来抑制。

Chen 等人使用候选基因方法（1998） 使用 SSCP 和 DNA 序列分析研究了 6 个小家庭和 2 名散发性特发性心室颤动（IVF; 603829） 患者，以确定已知离子通道基因的突变，包括心脏钠通道基因 SCN5A。他们在患有一种独特形式的 IVF（称为 Brugada 综合征）（BRGDA1；601144）的家庭中发现了几种突变。在 1 个家族中，所有受影响的成员都有 2 个突变：该基因的外显子 21 中的 arg1232-to-trp 突变位于该蛋白结构域 III 的跨膜片段 S1 和 S2 之间的细胞外环，以及外显子中的 thr1620-to-met 突变该基因的 28 位于蛋白质（600163.0004） 结构域 IV 的 S3 和 S4 之间的细胞外环中。在 2 个 IVF 家族中发现了其他 SCN5A 突变：在内含子 7（600163.0005） 的剪接供体序列中插入 2 个核苷酸（AA）；以及在密码子 1397 处删除单个核苷酸（A），产生框内终止密码子（600163.0006）。移码突变导致钠通道失去功能。

肖特等人（1999） 报道了 SCN5A 基因的突变，该突变在一个法国大家族中以常染色体显性方式与进行性家族性心脏传导阻滞（PFHB1A; 113900） 分离。在一个较小的荷兰家庭中，另一个 SCN5A 突变与家族性非进行性传导缺陷共分离（见 113900）。通过一名患有右束支传导阻滞（RBBB） 和晕厥的成员识别出患有 PFHB1A 的法国家族；一位兄弟患有 RBBB，一位姐妹患有完全性房室传导阻滞和晕厥。 15名家庭成员发现临床和心电图异常；平均 QRS 持续时间为 135 +/- 7 毫秒。 5 例存在 RBBB，2 例存在左束支传导阻滞（LBBB），3 例存在左前或后半传导阻滞，8 例存在长 PR 间期（超过 210 毫秒）。没有人患有结构性心脏病。前几代的四名成员因晕厥或完全房室传导阻滞而接受了起搏器植入。对几名受影响成员的长期随访表明，他们的传导缺陷随着年龄的增长而严重程度增加。在荷兰家庭中，先证者出生后出现与 RBBB 相关的无症状一级房室传导阻滞（PR 间期和 QRS 时限分别为 200 毫秒和 120 毫秒）。在法国家庭中，肖特等人（1999） 通过连锁研究排除了这种疾病的 19 号染色体基因座（604559），以及与传导缺陷相关的遗传性心脏病的其他基因座。 SCN5A 被认为是候选基因座，并且使用 SCN5A 侧翼的标记，作者证明了每个受影响个体中 D3S1260 的疾病分离（最大 lod 得分为 6.03，theta 为 0.0）。在法国家族（600163.0009）中发现了SCN5A的供体剪接位点突变，在荷兰家族（600163.0010）中发现了移码突变。临床数据和家族史表明，这两个家族中没有受影响的个体患有 LQT3 或特发性心室颤动（Brugada 综合征）。因此，PFHB1代表与SCN5A相关的第三种心脏病。

斯普拉斯基等人（2000） 对 262 名不相关的 LQT 综合征个体进行了 5 个定义基因（KCNQ1，607542；KCNH2，152427；SCN5A；KCNE1，176261；和 KCNE2，603796）突变的筛查，并在 177 名个体（68%）中鉴定出突变。 KCNQ1 和 KCNH2 占突变的 87%（分别为 42% 和 45%），SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 占剩余的 13%（分别为 8%、3% 和 2%）。

谭等人（2002） 证明钙调蛋白（114180） 与羧基末端“IQ”结合。 SCN5A 结构域以钙依赖性方式。这种结合相互作用显着增强了缓慢失活，这是一种与危及生命的特发性室性心律失常相关的通道门控过程。针对 IQ 结构域的突变破坏了钙调蛋白结合并消除了钙/钙调蛋白依赖性缓慢失活，而钙/钙调蛋白的门控效应通过细胞内应用以 IQ 结构域为模型的肽来恢复。 IQ 结构域中自然发生的突变（A1924T；600163.0012）以 Brugada 综合征特征的方式改变了 SCN5A 功能，但同时抑制了钙/钙调蛋白诱导的缓慢失活，产生临床良性（无心律失常）表型。

斯普拉斯基等人（2002） 发现了 SCN5A 基因的一个常见变体，从 ser1103 到 tyr（S1103Y；600163.0024），该变体存在于 13.2% 的非裔美国人中，与加速通道激活相关，增加异常心脏复极和心律失常的可能性。斯普拉斯基等人（2002） 表明，非裔美国人群体中的 S1103Y 突变可能是预测心律失常易感性的有用分子标记，在其他获得性危险因素（例如使用某些药物或存在低钾血症）的情况下。

里沃尔塔等人（2001） 在 SCN5A 基因的同一密码子上发现了 2 个突变：LQT3 患者中的 tyr1795-to-cys 突变（Y1795C; 600163.0029） 和 Brugada 综合征患者中的 Y1795H（600163.0030） 突变。功能分析揭示了对通道门控的显着和相反的影响，与每种临床疾病的细胞基础相关的活动一致：Y1795H 加速激活，Y1795C 减缓激活的开始； Y1795H（而非 Y1795C）导致失活的电压依赖性显着负移；并且都不影响失活恢复的动力学。然而，与野生型通道相比，这两种突变都增加了持续Na（+）通道活性的表达，尽管这种效应对于Y1795C突变最为明显，并且都促进进入中间或缓慢发展的失活状态。里沃尔塔等人（2001）得出结论，这些数据证实了心脏Na（+）通道C端尾部在通道门控控制中的关键作用，并进一步证明了Brugada综合征与LQT3在分子水平上的密切相互关系。

克兰西等人（2002） 对 Rivolta 等人描述的 Y1795C 突变体进行了详细的动力学分析（2001）。门控突发模式的理论进入和退出速率是从单通道得出的。计算分析表明，突变通道爆发的时间量（爆发模式停留时间）主要是单通道爆发和宏观内向钠通道（I-sus） 速率依赖性变化的原因，从而延迟了复极化并延长了 QT 间期。通过对 δ-KPQ 突变体通道（600163.0001） 的分析，实验证实了这一预测，发现突发模式退出速率（由突发模式驻留时间决定）与 Y1795C 通道的导出速率非常相似。这些结果解释了携带 LQT3 突变的患者心动过缓引起 QT 延长的分子机制。

维尔德坎普等人（2003） 研究了导致 LQT3 或 Brugada 综合征的 1795insD SCN5A 突变（600163.0013） 对窦房（SA） 起搏的影响。通过动作电位（AP） 钳夹实验证实了 SA 节点起搏期间 1795insD 通道的活动，并将先前表征的持续内向电流（I-pst） 和负移应用于 SA 节点（AP） 模型。 -10 mV 偏移通过降低舒张期去极化率来降低窦性率，而 I-pst 通过 AP 延长来降低窦性率，尽管舒张期去极化率伴随增加。综合而言，适度的 I-pst（1% 至 2%）和移位可将窦性率降低约 10%。维尔德坎普等人（2003） 得出结论，显示 I-pst 或失活负向转变的钠通道突变可能是 LQT3 患者中出现的心动过缓的原因，而 SA 结暂停或停滞可能是由于 SA 结细胞在额外网络条件下无法复极所致。内向电流。

基于先前与心律和传导障碍的关联，Benson 等人（2003） 在来自 7 个家庭的 10 名儿科患者中筛选了 SCN5A 基因作为候选基因，这些患者在生命的第一个十年内被诊断为常染色体隐性遗传先天性病态窦房结综合征（SSS1; 608567）。来自 3 个亲属的先证者表现出 6 个不同 SCN5A 等位基因（例如 600163.0025）的复合杂合性，其中 2 个先前与显性心脏兴奋性障碍相关。使用异源表达的重组人心脏钠通道对突变体进行的生物物理表征表明，通道门控功能丧失或显着受损，从而预测心肌兴奋性降低。因此本森等人（2003） 为某些形式的先天性 SSS 提供了分子基础，并定义了人类心脏电压门控钠通道的隐性障碍。

Mohler 等人在一名患有 Brugada 综合征的患者中（2004） 在 Na（v）1.5 的锚蛋白结合基序中发现了 E1053K 突变（600163.0033）。该突变消除了 Na（v）1.5 与锚蛋白-G（ANK3；600465）的结合，并且还阻止了 Na（v）1.5 在心室心肌细胞表面位点的积累。锚蛋白-G 和 Na（v）1.5 均定位于心肌细胞的闰盘和 T 管膜，Na（v）1.5 与来自大鼠心脏的去污剂可溶性裂解物中的 190-kD 锚蛋白-G 亚型共免疫沉淀。这些数据表明Na（v）1.5与锚蛋白-G相关并且锚蛋白-G是Na（v）1.5定位在心肌细胞的可兴奋膜上所必需的。

米勒等人（2004） 报道了一例严重的 LQT 综合征的重复生殖系遗传，该病例来自一位因 SCN5A 基因突变而体细胞嵌合的无症状母亲（600163.0007）。

前川等人（2005） 对 166 名未诊断为 LQT 或 Brugada 综合征的日本心律失常患者和 232 名健康对照者进行了 SCN5A 基因测序，确定了 69 个遗传变异，包括 66 个 SNP。患者中 703+130G-A SNP 的频率显着高于对照组（OR，1.70），表明与心律失常的未知危险因素相关。单倍型分析显示，同时具有 leu1988-to-arg 和 his558-to-arg（600163.0031） SNP 的所谓 GG 单倍型在患者中的出现频率显着低于对照组（p = 0.018），这表明可能存在保护作用。

测试员等人（2005） 分析了 541 名连续无关的 LQT 综合征患者的 5 个 LQTS 相关心通道基因（平均 QTc，482 ms）。他们在 272 名（50%） 患者中鉴定出 211 种不同的致病性突变，其中 KCNQ1 中 88 种、KCNH2 中 89 种、SCN5A 中 32 种、KCNE1 和 KCNE2 各 1 种。 1,400 多个参考等位基因中不存在被认为致病的突变。在突变阳性患者中，29 例（11%）有 2 个导致 LQTS 的突变，其中 16 例（8%）存在 2 个不同的 LQTS 基因（双等位基因）。测试员等人（2005）指出，患有多种突变的患者在诊断时年龄较小，但他们没有辨别出与突变位置或类型相关的任何基因型/表型相关性。

Millat 等人在 44 名患有 LQT 综合征的无关患者中进行了研究（2006） 使用 DHLP 色谱分析 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 基因的突变和 SNP。大多数患者（84%） 表现出复杂的分子模式，发现与多个 LQTS 基因中的 1 个或多个 SNP 相关的突变；其中 4 名患者的不同 LQTS 基因也有第二次突变（双等位双基因遗传；参见例如 600163.0007 和 603796.0005）。

格林利等人报告的受影响家庭成员中（1986） 患有一种扩张型心肌病（CMD1E; 601154），McNair 等人（2004） 鉴定了 SCN5A 基因中错义突变（D1765N; 600163.0001） 的杂合性。在患有心房停搏的家庭受影响成员中（ATRST1；108770），Groenewegen 等人（2003） 鉴定了 SCN5A 基因中的 D1275N 突变与心房特异性连接通道蛋白 connexin-40（GJA5; 121013） 的多态性的共遗传。心房停搏患者中没有一人患有扩张型心肌病，这导致 Groenewegen 和 Wilde（2005） 对 McNair 等人报道的家族中 SCN5A 突变与扩张型心肌病的关系提出质疑（2004）。麦克奈尔等人（2005） 回应说，Groenewegen 等人研究的受影响成员的年龄较小（2003）以及额外的或遗传环境因素可能解释了这两个家族之间的差异。

Makita 等人在一个日本家庭中发现，一名 11 岁男孩患有病态窦房结综合征并发展为心房停搏（2005） 分析了 3 个先前与心房停搏、心房颤动或病态窦房结综合征相关的心脏离子通道基因：SCN5A、HCN4（605206） 和 GJA5。 HCN4 中未发现突变，但先证者和他的无症状父亲在 SCN5A 中存在错义突变（L212P；600163.0048）。此外，先证者和他未受影响的母亲和外祖母都是 Groenewegen 等人鉴定的 2 个罕见 GJA5 多态性的杂合子（2003） 在心房停顿患者中，-44A/+71G。 L212P 突变体通道的功能分析表明，与野生型相比，激活和失活的电压依赖性以及失活恢复延迟均存在较大的超极化变化。牧田等人（2005） 认为 SCN5A 缺陷是心房停搏的基础，GJA5 多态性的共同遗传代表了临床表现的可能遗传修饰。

奥尔森等人（2005） 分析了 156 名无关的扩张型心肌病患者的 SCN5A 基因，这些患者对编码心脏肌节蛋白（102540）、α-原肌球蛋白（191010） 和美维库林（见 193065） 的已知 CMD 基因突变呈阴性，并鉴定了 5 个杂合突变分别存在于 5 个先证者中（参见例如 600163.0027、600163.0038-600163.0039）。所有突变都改变了 SCN5A 跨膜结构域中高度保守的残基。

阿尔伯特等人（2008） 在 113 例心源性猝死病例中分析了 5 个心脏离子通道基因：SCN5A、KCNQ1、KCNH2、KCNE1 和 KCNE2。在 53 名男性受试者中，没有发现任何突变或罕见变异，但在 60 名女性受试者中，有 6 名（10%） 发现了 SCN5A 中的 5 种罕见错义变异，其中 2 名先前与长 QT 综合征相关，1 名与婴儿猝死综合征相关，以及 2 先前未在对照人群中报道过。功能研究表明，所有变体都能显着缩短失活恢复时间。阿尔伯特等人（2008） 得出的结论是，SCN5A 基因中功能显着的突变和罕见变异可能会增加女性心源性猝死的风险。

牧田等人（2008） 对多个种族的 44 个 LQT3 家族的 66 名成员进行了基因分型，并在 15 个亲属（34%） 的 41 个个体中鉴定出 E1784K 突变（600163.0008）；这些个体的诊断包括 LQT3 综合征、Brugada 综合征和/或窦房结功能障碍（参见 608567）。与其他 LQT3 变体报道的特性相比，E1784K 通道的体外功能特征表明，稳态 Na 通道失活的负向变化和响应 Na 通道阻滞剂的增强的强直阻滞赋予了额外的 Brugada 综合征/窦房结功能障碍表型，并且进一步表明 Na 通道表现出这些行为的患者应避免使用 IC 类药物。

在一个患有心房颤动（AF） 和传导缺陷（ATFB10; 614022） 的芬兰大家庭中，Laitinen-Forsblom 等人（2006） 分析了 SCN5A 基因，并鉴定了一个杂合错义突变（600163.0034），该突变与疾病分离，并且在 370 多个对照染色体中未发现。

埃利诺等人（2008） 分析了 57 名具有孤立或“孤独”家族史的先证者的 SCN5A 基因。心房颤动，并在一名 45 岁男性先证者及其受影响的父亲中鉴定出错义突变（600163.0041） 的杂合性。作者得出结论，SCN5A 基因不是家族性房颤的主要原因。

达尔巴尔等人（2008） 分析了 375 名 AF 先证者的 SCN5A 基因，其中 118 名患有孤立性 AF，其定义为 AF 发生在 65 岁以下且没有高血压、明显的结构性心脏病或甲状腺功能障碍的个体中。作者在 10 个先证者中鉴定出 8 个杂合变异，这些变异在 360 个年龄、性别和种族匹配的对照中未发现（参见例如 600163.0042-600163.0045）。此外，在 12 个先证者中鉴定出 11 个先前报道的罕见非同义编码区变异（参见例如 600163.0033），并且在 AF 队列中还鉴定出 3 个已知的常见非同义 SCN5A 多态性（参见例如 600163.0024 和 600163.0031）。达尔巴尔等人（2008） 指出，在他们的研究中，近 6% 的 AF 先证者携带 SCN5A 基因杂合突变或罕见变异。

Hershberger 等人在 2 个患有 CMD 和传导系统疾病的不相关家庭的受影响成员中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 2 个不同错义突变的杂合性，分别是 R222Q（600163.0046） 和 I1835T（600163.0047）。程等人（2010） 重新研究了这两个家族，指出所有受影响的个体对于 SCN5A 常见多态性 H558R（600163.0031） 也都是纯合子或杂合子。使用 Q1077del 背景（人类心脏中存在更丰富的选择性剪接 SCN5A 转录物（65%））对 HEK293 细胞进行全细胞电压钳研究，结果表明 R222Q 和 I1835T 突变体的钠电流密度与野生型没有不同，但组合变体 R222Q/H558R 和 I1835T/H558R 分别导致大约 35% 和 30% 的减少，并且每种变体显示出比野生型更慢的失活恢复。在 Q1077del 背景下，R222Q 和 R222Q/H558R 变体在激活和失活方面也表现出显着的负移，而 I1835T/H558R 在失活方面表现出显着的负移，这往往会降低窗口电流。相反，Q1077 背景中的表达显示 R222Q/H558R 或 I1835T/H558R 的峰值钠电流密度、衰减或从失活恢复没有变化。程等人（2010） 得出结论，CMD 相关的 SCN5A 罕见变异会扰乱由 SCN5A 常见变异调节的 SCN5A 生物物理表型。

Laurent 等人在 3 个患有多灶性异位浦肯野相关性早搏和扩张型心肌病的无关家庭中（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 R222Q 突变的杂合性，该杂合性是完全渗透的，并且与每个家系的心脏表型严格分离。劳伦特等人（2012） 指出，他们观察到的 R222Q 对通道参数的影响与 Cheng 等人测量的结果相似（2010）；此外，他们指出，这种影响在杂合状态下是中间的，并且还损害了窗口电流，这在动作电位的平台期至关重要。体外研究概括了奎尼丁存在下心室动作电位的正常化。

Nair 等人在患有 CMD 和交界性逸搏室夺获二联律的加拿大第 3 代家庭的受影响成员中（2012） 发现了 SCN5A 基因中的 R222Q 突变。异源表达研究揭示了 R222Q 通道独特的生物物理表型，其中钠电流稳态激活曲线发生约 10 mV 左移，而心肌细胞静息膜电位电压的稳态失活没有相应的变化。奈尔等人（2012） 指出，这些患者中 H558R 的缺失表明，携带 R222Q 突变的患者不需要 H558R 多态性来诱发心肌病。

Mann 等人在一个大家族 3 代以上的 16 名受影响成员中患有 CMD 和多种心律失常，包括形态各异的室性早搏（PVC）（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 R222Q 突变的杂合性。在一名临床上未受影响的家庭成员中也发现了这种突变，他是一名 56 岁男性，心电图和超声心动图正常。 R222Q 载体中没有一个具有常见的 SCN5A 变体 H558R。

奥尼尔等人（2022） 研究了 SCN5A 基因中 50 个先前发表的、具有功能特征的错义变体的影响。根据对峰值电流的影响，变体分为功能丧失（低于野生型峰值电流的10％，35个变体）和部分功能丧失（野生型峰值电流的10-50％，15个变体） 。作者使用创建的细胞系来研究变异体与野生型 SCN5A 杂合共表达的影响，发现 35 个功能丧失变异体中的 32 个和 15 个部分功能丧失变异体中的 6 个显示减少至不到 75%单独野生型的峰值电流，证明了显性负效应的证据。利用已发表的联盟和 gnomAD 的数据，他们发现具有显性失活变异的患者出现 Brugada 综合征的可能性是具有推定单倍体不足变异的个体的 2.7 倍（p = 0.019）。

关联待确认

有关 SCN5A、SCN10A（604427） 和 HEY2（604674） 基因变异与 Brugada 综合征之间可能关联的讨论，请参阅 601144。

▼ 基因型/表型相关性

韦斯滕斯科等人（2004） 分析了 252 名长 QT 综合征先证者的 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 基因，并鉴定出 19 名 LQTS 基因具有双等位基因突变，其中 18 名是复合（单基因）或双（双基因）杂合子，1 名是长 QT 综合征先证者。是一个纯合子。他们还鉴定出 1 名患者患有三基因双基因突变（参见 152427.0021）。与具有 1 个或未识别突变的先证者相比，具有 2 个突变的先证者具有更长的 QTc 间期（p 小于 0.001），并且发生心脏骤停的可能性高出 3.5 倍（p 小于 0.01）。所有 20 名携带 2 种突变的先证者都经历过心脏事件。韦斯滕斯科等人（2004） 得出结论，双等位基因单基因或双基因突变（作者称之为“复合突变”）会导致严重的表型，并且在长 QT 综合征中相对常见。作者指出，这些发现支持心律失常风险作为多重打击过程的概念，并表明基因型可用于预测风险。

牛等人（2006） 分析了一个 4 代汉族家族 17 名成员的 SCN5A 基因，该家族具有明显的常染色体显性遗传性心律失常和猝死。所有受影响的个体都是 SCN5A 基因无义突变（W1421X; 600163.0036） 的杂合子，1 名未受影响的个体是 W1421X 突变和 R1193Q（600163.0023） 的复合杂合子。牛等人（2006） 表明 R1193Q 突变导致钠通道功能增强，可以补偿 W1421X 的有害影响。

▼ 动物模型

纽延斯等人（2001） 报道，Scn5a 基因敲入 KPQ 缺失（600163.0001） 的杂合小鼠表现出 LQT3 的基本特征，并自发地出现危及生命的多形性室性心律失常。心率突然加速或早搏导致动作电位延长，并伴有早期后除极，并引发杂合子缺失小鼠的心律失常。肾上腺素能激动剂使体外对心率加速的反应正常化，并抑制体内过早刺激时的心律失常。这些结果表明心率突然加速可能存在风险。具有起搏诱发心律失常倾向的杂合敲入小鼠可能是开发 LQT3 综合征新疗法的有用模型。

帕帕达托斯等人（2002） 表明，小鼠 Scn5a 基因的破坏导致心室形态发生严重缺陷的纯合子在子宫内死亡，而杂合子则表现出正常的存活率。对成年 Scn5a +/- 小鼠分离的心室肌细胞进行全细胞膜片钳分析，结果表明钠电导减少了约 50%。 Scn5a+/-心脏存在多种缺陷，包括房室传导受损、心肌内传导延迟、心室不应性增加以及具有折返性兴奋特征的室性心动过速。这些发现将心脏钠通道活性降低导致传导减慢与几种明显不同的临床表型相协调，为心律失常病理生理学的详细分析提供了模型。 Noble（2002） 评论说，在所有相关层面详细了解心律失常的机制对于治疗方案的设计非常重要，并引用了 Papadatos 等人的工作（2002）作为重要的一步。

▼ 等位基因变异体（48 个选定示例）：

.0001 长 QT 综合征 3
SCN5A、9-BP DEL、NT4661

Wang 等人在 2 个患有 3 号染色体连锁 LQT 综合征（LQT3；603830）的明显不相关的亲属中（1995） 发现 SCN5A 的 cDNA 中从核苷酸 4661 开始有 9 个碱基对缺失。通过对异常 SSCP 构象异构体进行测序检测到的缺失导致了 lys-pro-gln（KPQ） 的缺失，这是通道蛋白结构域 III 和 IV 之间细胞质连接子中的 3 个保守氨基酸。参与框内缺失的 3 个氨基酸是 lys1505、pro1506 和 gln1507。 Bennett 等人研究了这种突变对膜去极化的影响（1995）。

Clancy 和 Rudy（1999） 使用基于单通道的马尔可夫模型方法开发了代表心肌细胞中钠通道行为的模型。他们发现，钠通道的 δ-KPQ 突变体保持开放时间过长，导致钠内向电流过大，从而引起心律失常。该模型观点得到了记录心肌细胞中实际钠电流的实验的证实。

.0002 长 QT 综合征 3
SCN5A、ARG1644HIS

Wang 等人在一对患有长 QT 综合征（LQT3; 603830） 的母子中（1995） 证明了密码子 1644 中的 CGC 到 CAC 突变，导致高度保守的精氨酸残基被组氨酸取代。

.0003 长 QT 综合征 3
SCN5A、ASN1325SER

在一个有 4 代成员都患有长 QT 综合征（LQT3；603830）的家庭中，Wang 等人（1995） 在密码子 1325 中发现了 AAT 到 AGT 的转变，预计会导致高度保守的天冬酰胺残基被丝氨酸残基取代。

.0004 布鲁格达综合症 1
SCN5A、ARG1232TRP 和 THR1620MET

Chen 等人在患有 Brugada 综合征（BRGDA1；601144）（一种独特形式的特发性心室颤动）的家庭受影响成员中（1998） 在同一条染色体上发现了 arg1232-to-trp（R1232W） 和 thr1620-to-met（T1620M） 突变，而另一条染色体上没有突变，这表明该家族中的 IVF 是常染色体显性遗传的特征。同一组织中正常和突变的钠通道的存在会促进不应期的异质性，这是心律失常发生的一种公认的机制，因此可能是导致该家族中折返性心律失常的潜在分子缺陷。 R1232W 和 T1620M 突变对 IVF 机制的潜在贡献是通过非洲爪蟾卵母细胞中的异源表达来确定的。他们发现，具有错义突变的钠通道从失活中恢复的速度比正常情况更快，这表明伴有右束支传导阻滞（RBBB）和 ST 段抬高的 IVF 是与长 QT 综合征不同的缺陷。当单独研究时，R1232W 突变体的行为最像正常通道，而 T1620M 突变体则密切遵循双突变体的动力学模式。这表明T1620M可能是导致该亲属IVF表型的突变，而R1232W可能是一种罕见的多态性。总之，对 SCN5A 中 2 个错义突变的生物物理分析显示，稳态失活的电压依赖性向更正的电位转变，这与在接近 -80mV 的电位下失活的恢复时间加快 25% 至 30% 相关。

评论 Chen 等人对 thr1620-to-met 突变体的研究。 Dumaine 等人（1998） 揭示了室温下的异常电生理特征，这并不能充分解释 Brugada 综合征的心电图特征（1999） 对 thr1620-to-met 突变蛋白进行了更详细的电生理学研究。杜曼等人（1999） 在哺乳动物细胞系中表达突变蛋白，并采用膜片钳技术研究 32 摄氏度下的电流动力学。结果表明，在此温度下，突变体通道中的电流衰减动力学比野生型通道更快，并且从失活速度较慢，稳态激活发生显着变化。这些发现为布鲁格达综合征的心电图特征提供了解释，并首次说明了心脏钠通道突变，其中仅在接近生理范围的温度下才显示出致心律失常性。

电压门控钠通道是多聚体结构，由一个大的、高度糖基化的 α 亚基和 1 或 2 个较小的 β 亚基组成。 β亚基被认为是正常门控功能所必需的。在大脑和骨骼肌中，β-1 亚基（600235） 会加速钠通道失活。牧田等人（2000）通过在非洲爪蟾卵母细胞中与野生型SCN5A或携带异源表达T1620M突变的SCN5A共表达辅助β亚基来表征辅助β亚基的功能作用。 T1620M α/β-1 通道的稳态失活中点显着转向正电位，与其他通道相比，失活恢复速度加快。牧田等人（2000） 因此表明 T1620M α/β-1 亚基的共表达暴露出显着的电生理缺陷，可能诱发心室颤动。正常和突变通道的表达，如在布鲁格达综合征患者的心脏中，将促进其心肌不应期的异质性，这是折返性心律失常的理想电基质。

.0005 布鲁格达综合症 1
SCN5A、IVS7DS、2-BP INS

在患有特发性心室颤动并伴有右束支传导阻滞（RBBB） 和 ST 段抬高的家庭成员中，这种疾病被称为 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144），Chen 等人（1998） 在 SCN5A 基因内含子 7 的剪接供体序列中的前 4 个核苷酸（gtaa） 之后发现了 2 个核苷酸 AA 的插入。这种剪接突变的功能后果尚未确定。

.0006 布鲁格达综合症 1
SCN5A、1-BP DEL、VAL1398TER

在患有以 RBBB 和 ST 段升高为特征的特发性心室颤动的家庭受影响成员中，这种疾病称为 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144），Chen 等人（1998） 发现 SCN5A 基因密码子 1397 中删除了一个单核苷酸（A）。该删除导致密码子 1398（通常为 val）处出现框内终止。由此产生的截断消除了 DIII/S6、DIV/S1-S6 和心脏钠通道的 C 端部分。

.0007 长 QT 综合征 3
长 QT 综合征 3/6，双基因，包括
SCN5A、ARG1623GLN

Makita 等人在一名患有严重长 QT 综合征（LQT3；603830）的日本女婴中进行了研究（1998） 在 SCN5A 基因结构域 4 的 S4 片段中​​发现了从头错义突变，从 arg1623 突变为 gln（R1623Q）。当在卵母细胞中表达时，突变的钠通道仅表现出通道激活的轻微异常，但与之前表征的 3 个 LQT3 突变相比，其宏观失活显着延迟。单通道分析显示，R1623Q 通道具有显着延长的开放时间和爆发行为，提示 Na（+） 通道相关的长 QT 综合征的病理生理学新机制。

坎布里斯等人（2000） 报道 R1623Q 突变赋予钠通道异常的利多卡因敏感性，这归因于其功能行为的改变。利多卡因对单个 R1623Q 单通道开口的研究表明开放时间分布没有改变，表明该药物不会像之前提出的那样阻塞开放孔。相反，突变通道有一种在不打开的情况下失活的倾向（“关闭状态失活”），而利多卡因增强了这种门控行为。结合闭合状态失活的变构门控模型概括了利多卡因对病理钠电流的影响。这些发现解释了 R1623Q 不寻常的药物敏感性，并为了解钠通道阻断剂如何抑制 LQT3 突变引起的病理性持续钠电流提供了一种普遍且意想不到的机制。

一名男婴在 28 周时在子宫内被诊断患有室性心律失常和心脏代偿失调。 Miller 等人指出，妊娠期和出生时患有长 QT 综合征（2004） 鉴定了 R1623Q 突变的杂合性。母亲没有心电图异常，但之前和之后的妊娠均在 7 个月时以死产告终。最初的研究没有检测到遗传异常，但敏感的限制性内切酶检测显示，母亲的血液、皮肤和颊粘膜中有一小部分（8％至10％）的细胞含有突变；在第三个胎儿的脐带血中也发现了 R1623Q。米勒等人（2004） 得出的结论是，反复出现的晚期胎儿流产或婴儿猝死可能是由于未预料到的 LQT 相关突变的父母嵌合造成的。

Millat 等人在一名 1 个月大的男婴中发现了晕厥、尖端扭转型室性心动过速、心脏骤停和 QTc 为 460 毫秒的情况（2006） 鉴定出双等位基因双基因突变：SCN5A 基因外显子 28 中的 4868G-A 转变导致 R1623Q 取代；以及 KCNE2 基因中的错义突变（F60L; 603796.0005）。

.0008 长 QT 综合征 3
布鲁格达综合症 1，包括
包括窦房结疾病
SCN5A、GLU1784LYS

魏等人（1999） 描述了一个家庭，其中 13 岁的先证者在休息时突然死亡，之前没有任何疾病，尸检时也没有发现任何重大发现。她的父亲患有窦性心动过缓，偶尔有窦性停顿和心室异位，同时 QT 间期严重延长（QTc = 527 ms）（参见 LQT3；603830）。他只是偶尔感到头晕。其他家庭成员偶尔出现晕厥，心电图显示窦性心动过缓和 QT 间期延长。在那些 QT 间期延长的个体中，SSCP 分析在对应于 C 末端的 SCN5A 基因编码区中检测到异常构象异构体。核苷酸测序显示密码子 1784 处有 G 到 A 的转变，导致 glu 到 lys 取代。这种突变发生在大多数动物（包括无脊椎动物）的大多数电压门控钠通道的高度保守残基处。当突变在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，通道失活的缺陷以在整个长时间去极化期间小的​​残留稳态电流的形式被证明。魏等人（1999） 通过在 C 末端其他位置进行氨基酸取代来改造 SCN5A 构建体，进一步探索了这一点。所有这些都表现出相似的电生理表型，表明该位点的杂合电荷中和氨基酸取代会对钠通道门控产生变构效应，导致心肌复极延迟。这为 LQT3 提供了一种新的机制。

牧田等人（2008） 对多个种族的 44 个 LQT3 家族的 66 名成员进行了基因分型，并在 15 个家族（34%） 的 41 个个体中鉴定出 E1784K 突变，其中包括 Wei 等人之前报道的家族（1999）；这些个体的诊断包括 LQT3 综合征、Brugada 综合征（BRGDA1；601144）和/或窦房结疾病（参见 608567）。异源表达的 E1784K 通道显示 Na 通道失活的电压依赖性出现 15.0 mV 负移，氟卡尼对静息态通道的亲和力增加 7.5 倍，与混合临床表型相关的其他 LQT3 突变也具有这种特性。此外，含有 T1304M 突变的 Na 通道不存在这些特性，该突变与 LQT3 相关，但没有混合的临床表型。牧田等人（2008） 表明，IC 类药物导致稳态 Na 通道失活和增强强直阻滞的负向转变代表了 LQT3 和 Brugada 综合征表型重叠的常见生物物理机制，并进一步表明，患有以下疾病的患者应避免使用 IC 类药物： Na 通道表现出这些行为。

.0009 进行性家族性心脏传导阻滞，IA 型
SCN5A、IVS22DS、T-C、+2

在一个患有进行性心脏传导阻滞（PFHB1A；113900）的法国大家庭中，Schott 等人（1999） 在 SCN5A 基因内含子 22 的高度保守的 +2 供体剪接位点中发现了 T 到 C 的转变。异常转录物预测外显子 22 的框内跳跃和缺乏电压敏感 DIIIS4 片段的受损基因产物。

.0010 心脏传导阻滞，非进行性
SCN5A，1-BP DEL，5280G

在一个荷兰家庭中，从出生起就有与右束支传导阻滞相关的无症状一度房室传导阻滞，但没有明显的进展（见 113900），Schott 等人（1999） 在 SCN5A 基因的核苷酸 5280 处发现了 1 bp 缺失（G），导致移码，预计会导致过早终止密码子。

.0011 布鲁格达综合症 1
SCN5A、ARG1512TRP

Rook 等人在 6 名 Brugada 综合征患者（BRGDA1; 601144） 的 SCN5A 筛查中（1999） 在 2 的基因编码区中发现了错义突变：DIII-DIV 细胞质接头中的 arg1512 变为 trp（R1512W），C 端胞质结构域中的 ala1924 变为 thr（A1924T; 600163.0012）。在另外 2 名患者中，在内含子/外显子连接处附近检测到突变。为了评估 R1512W 和 A1924T 突变的功能后果，野生型和突变型钠通道蛋白在非洲爪蟾卵母细胞中表达。两种错义突变都会影响通道功能，并且似乎与动作电位上冲期间内向钠电流的增加有关。

.0012 布鲁格达综合症 1
SCN5A、ALA1924THR

Rook 等人讨论了 SCN5A 基因中的 ala1924-to-thr（A1924T） 替换，该替换在 2 名 Brugada 综合征患者（BRGDA1; 601144） 的复合杂合状态下发现（1999），参见 600163.0011。

.0013 长 QT 综合征 3
布鲁格达综合症 1，包括
SCN5A、3-BP INS、5537TGA

在一个具有长 QT 综合征（LQT3; 603830） 和 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144） 心电图特征的荷兰大家庭中，Bezzina 等人（1999）证明了在SCN5A基因的核苷酸位置5537处插入了3-bp，预计会导致在蛋白质C端结构域的氨基酸位置1795（1795insD）处插入天冬氨酸残基。与野生型对照相比，这种突变通道蛋白在非洲爪蟾卵母细胞中的表达可以表征通道激活和失活的缺陷。预计这些缺陷会导致心脏动作电位上升期间钠通量减少。

Brugada 综合征和长 QT 综合征在这个家族中同时出现是矛盾的，因为 LQT3 与激活的 SCN5A 突变相关，而 Brugada 综合征与失活突变相关。 Clancy 和 Rudy（2002） 在虚拟转基因细胞中模拟了 1795insD 突变的细胞效应。由于离子通道蛋白在整个心肌中表达不均匀，因此存在固有的电生理异质性。作者证明，这种潜在的心肌电生理异质性与突变引起的心脏钠通道功能变化之间的相互作用，以速率依赖性方式为 ST 段抬高（在 Brugada 综合征中）和 QT 延长（LQT3）提供了基础。

.0014 阵发性家族性心室颤动，1（1 名患者）
SCN5A、SER1710LEU

阿凯等人（2000） 筛查了 25 名日本特发性心室颤动患者（VF1; 603829）。诊断基于至少一次晕厥和/或心脏骤停的发生以及心室颤动的记录。排除结构性心脏病。 18 名患者被诊断为 Brugada 综合征。作者在一名 39 岁男性中发现了 SCN5A 基因的杂合性 ser1710 至 leu 错义突变，该男性因反复晕厥入院，并在住院期间出现自发性心室颤动。植入的心脏除颤器成功地防止了心悸或晕厥的进一步发作。不存在布鲁格达综合征。祖父和叔叔在六十岁时突然去世，原因不明；父母和兄弟姐妹没有出现症状。

.0015 长 QT 综合征 3
SCN5A、SER941ASN

施瓦茨等人（2000） 描述了一名差点死于 SIDS 的婴儿（272120），其父母 QT 间期正常，长 QT 综合征（LQT3; 603830） 被诊断为 SCN5A 基因自发突变：密码子改变941从TCC（丝氨酸）到AAC（天冬酰胺）。该患者具有近乎 SIDS 的所有典型特征。在这起事件发生之前，婴儿似乎健康状况良好。发病时（7 周）他的年龄在 5 至 12 周的年龄范围内，在此期间 SIDS 的发病率达到顶峰。父母发现他出现紫绀、呼吸暂停、无脉搏。在急诊室记录了心室颤动；鉴于经常有人指出，在有 SIDS 风险的婴儿中尚未记录到室性心律失常，这一点很重要。如果婴儿死亡——在没有心脏复律的情况下几乎肯定会出现这种结果——没有心电图且父母双方的 QT 间期正常，就可以消除对长 QT 综合征的怀疑，并提示 SIDS 的诊断。

.0016 心脏传导缺陷，非进行性
SCN5A、GLY514CYS

谭等人（2001） 研究了一个家庭，该家庭的先证者是一名 3 岁女孩，在发烧期间出现昏厥，随后就医。她的 12 导联心电图显示整个心房和心室传导缓慢的特征，包括宽 P 波、PR 间期延长和宽 QRS 波群（参见 113900）。连续监测显示严重心动过缓发作（25 次/分钟）。在这些缓慢的时期，心律是通过不频繁的房室结“逃逸”维持的。冲动。发热性疾病后传导障碍持续存在，但没有证据表明儿童存在与传导缺陷相关的结构性心脏病或全身性疾病。双腔起搏器的治疗干预最初因无法调节心房（最大刺激：10 V，1 ms）而受到限制；然而，这一困难通过 1 周的经验性类固醇治疗得到解决。诊断后 4 年期间，患者持续需要双腔起搏。先证者 6 岁的妹妹也受到类似的影响，需要植入起搏器，出现非夺获发作，但通过皮质类固醇治疗可重复缓解。另外三名没有结构性心脏病的家庭成员有心电图证据显示传导减慢（PR 和 QRS 间隔延长），但没有出现心动过缓或需要植入起搏器。所有受影响的家族成员在 SCN5A 基因外显子 12 的密码子 514 的第一个核苷酸中都有 G 到 T 的转变，导致甘氨酸被半胱氨酸取代（G514C）。突变通道的生物物理特征表明，电压依赖性门控行为存在异常，可以通过地塞米松部分纠正，这与糖皮质激素对临床表型的有益作用一致。计算分析预测，G514C 的门控缺陷会选择性减慢心肌传导，但不会引发先前与 SCN5A 突变相关的快速心律失常。

.0017 进行性家族性心脏传导阻滞，IA 型
SCN5A、ASP1595ASN

王等人（2002） 报道了一个家庭，其中先证者在 9 岁时出现一度房室传导阻滞，到 20 岁时进展为完全房室传导阻滞（PFHB1A; 113900）。先证者的姐姐和父亲有心电图证据显示右束支传导阻滞和电轴左偏，PR间期正常。所有 3 个人的校正 QT 间期均正常（小于 420 毫秒）。 SCN5A编码区的测序揭示了核苷酸位置4783处的G至A突变，其用天冬酰胺（D1595N）取代了氨基酸位置1595处的天冬氨酸残基。 G4783A 突变被工程化到重组人心脏钠通道中，并在培养的哺乳动物细胞系（tsA201） 中与人钠通道 β-1 亚基（600760） 瞬时共表达。使用膜片钳技术的功能表征揭示了快速通道失活动力学的显着缺陷，这与 LQT3（603830） 中报道的 SCN5A 突变的缺陷不同。作者认为这是该家族中观察到的传导系统疾病的合理机制。

.0018 进行性家族性心脏传导阻滞，IA 型
SCN5A、GLN298SER

王等人（2002） 报道了一名儿童，他在 6 岁时被诊断出二度房室传导阻滞，并在 12 岁时发展为完全性房室传导阻滞（PFHB1A; 113900）。孩子的母亲心电图正常，父亲拒绝检查。无猝死家族史。 SCN5A编码区的测序揭示了核苷酸位置892处的G至A突变，该突变将氨基酸位置298处的甘氨酸残基替换为丝氨酸（G298S）。 G892A 突变被工程化到重组人心脏钠通道中，并在培养的哺乳动物细胞系（tsA201） 中与人钠通道 β-1 亚基（600760） 瞬时共表达。使用膜片钳技术的功能表征揭示了快速通道失活动力学的显着缺陷，这与 LQT3（603830） 中报道的 SCN5A 突变的缺陷不同。作者认为这是该家族中观察到的传导系统疾病的合理机制。

.0019 长 QT 综合征 3
SCN5A、ALA997SER

Ackerman 等人在一名死于 SIDS（272120）的 6 周大男婴中（2001） 鉴定了 SCN5A 基因中的杂合性 G 到 T 颠换，导致 ala997 到 Ser 的取代。在 800 个对照等位基因中未检测到该突变。阿克曼等人（2001） 确定氨基酸 997 位于钠通道第二和第三结构域之间的细胞质连接器中，并且在物种间高度保守。他们证明，突变的 SCN5A 通道表达的钠电流的特征是衰减较慢，并且晚期钠电流增加 2 至 3 倍。

.0020 长 QT 综合征 3
SCN5A、ARG1826HIS

Ackerman 等人在一名 42 天大的男婴中可能死于 SIDS（272120）（2001） 在 SCN5A 基因中发现了一个杂合的 G 到 A 的替换，导致 arg1826 到 his 的替换。在 800 个对照等位基因中未检测到该突变。阿克曼等人（2001）确定氨基酸1826位于钠通道的细胞质C端区域并且高度保守。他们证明，SCN5A 突变通道表达的钠电流的特征是衰减较慢，并且晚期钠电流增加 2 至 3 倍。

.0021 布鲁格达综合症 1
SCN5A、ARG367HIS

不明原因夜间死亡综合征（SUNDS） 是一种在东南亚发现的疾病，其特征是心电图异常，V1 至 V3 导联 ST 段抬高，并因心室颤动导致猝死，与 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144） 相同）。瓦塔等人（2002） 在 10 名亚洲 SUNDS 患者中，有 3 名发现了 SCN5A 基因突变。在一名散发性亚洲 SUNDS 患者中，作者在 SCN5A 中发现了 1100G-A 转变。预计该突变会导致 arg367 替换为 his（R367H），该替换位于 DIS5 和 DIS6 跨膜片段之间的孔内衬区域的第一个 P 片段。在转染的非洲爪蟾卵母细胞中，R367H突变通道不表达任何电流。作者推测，这种突变的可能影响是由于一个功能等位基因的丢失而抑制峰值电流。

.0022 布鲁格达综合症 1
SCN5A、ALA735VAL

Vatta 等人在患有 SUNDS 的一个家族中，SUNDS 是一种与 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144） 相同的疾病，表现出常染色体显性遗传（2002） 在受影响的成员中鉴定出 2204C-T 转变，预计这将导致 ala735 到 val（A735V） 的取代。该突变位于结构域 II（DIIS1） 的第一个跨膜片段，靠近 DIIS1 和 DIIS2 之间的第一个细胞外环。在转染的非洲爪蟾卵母细胞中，A735V 突变体表达的电流具有稳态激活电压，转变为更正的电位，并在动作电位 I 相结束时表现出钠通道电流减少。

.0023 布鲁格达综合症 1
长 QT 综合征 3，获得性、易感性，包括
SCN5A，ARG1193GLN

Vatta 等人在一对日本异卵双胞胎中，其中一人在 4 个月时死于 SUNDS，这是一种与 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144） 相同的疾病（2002） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 20 中的 3575G-A 转变，预计会导致结构域 III 中 arg1192 到 gln（R1192Q） 的取代。在转染的非洲爪蟾卵母细胞中，突变加速了钠通道电流的失活，并在动作电位 I 相结束时表现出钠通道电流减少。 Wang（2005） 指出，该变体在 Vatta 等人的研究中被错误标记（2002） 报告并应指定为 R1993Q。

Wang 等人发现，一名 82 岁白人男性在服用 D-sotolol 或奎尼丁后出现长 QT 综合征（参见 LQT3, 603830）（2004） 鉴定了 SCN5A 基因中 R1993Q 突变的杂合性。在 2,087 名以白人为主的对照中，有 4 名（0.2%）发现了这种突变。电生理学研究表明，突变的 R1193Q 通道会破坏失活门控的稳定性，并产生持续的非激活电流，预计会延长心脏动作电位持续时间，导致 LQT 综合征；单通道记录揭示了通道频繁、分散重新开放的分子机制。该患者还携带H558R SCN5A变异体（600163.0031），但由于缺乏家属，无法确定H558R与R1993Q是顺式还是反式。

黄等人（2005） 在 94 名随机选择的汉族个体中的 11 名（12%） 中发现了 R1993Q 突变，并得出结论，该变异是该人群中常见的多态性。没有一名携带者有 Brugada 综合征的心电图征象，尽管一名携带者的 QTc 间期延长（472 毫秒），而另一名携带者（该突变纯合子）则有临界长 QTc（437 毫秒）。

Niu 等人发现，一名无症状的 73 岁男性是一个 4 代汉族家庭成员，患有常染色体显性心律失常并猝死（2006） 鉴定了 R1193Q 的复合杂合性和 SCN5A 基因中的无义突变（W1421X; 600163.0036）。牛等人（2006） 表明 R1193Q 突变导致钠通道功能增强，可以补偿 W1421X 的有害影响。对一名无症状儿媳和两名也携带 R1193Q 突变的无症状孙辈进行的单倍型分析显示，这些孩子从母亲而不是祖父那里遗传了该突变。

.0024 长 QT 综合征 3，获得性，易感
婴儿猝死综合症，包括
SCN5A、SER1103TYR

斯普拉斯基等人（2002） 筛选了非家族性心律失常个体的 DNA 样本，并发现 SCN5A 基因中的 C 到 A 颠换导致了 ser1103 到 tyr（S1103Y） 的替换 1 名患者。阿克曼等人（2004） 指出，该变体最初发表为 SER1102TYR，其编号基于 2,015 个氨基酸的选择性剪接转录本。随后，编号被修改以说明全长 2,016 个氨基酸的转录本。 Serine-1103 是位于连接通道结构域 II 和 III 的胞内序列中的保守残基。先证者患有特发性扩张型心肌病和低钾血症，并在服用胺碘酮期间出现 QT 延长和尖端扭转型室性心动过速。斯普拉斯基等人（2002） 确定 Y1103 等位基因存在于 19.2% 的西非和加勒比人以及 13.2% 的非裔美国人中。在 511 名白种人或 578 名亚洲人中未发现 Y1103 等位基因。斯普拉斯基等人（2002） 研究了 22 名患有后天性心律失常的非裔美国人和 100 名人群匹配的对照组。 Y1103 等位基因在心律失常患者中的比例过高，在 56.5% 的病例中发现，在 13% 的对照中发现。 Y1103 携带者杂合子或纯合子表现出心律失常迹象的可能性比值比为 8.7（95% CI 3.2 至 23.9）。在控制年龄或性别后，优势比没有显着改变。为了确定这种突变是否是心律失常的遗传性危险因素，Splawski 等人（2002） 检查了 1 个先证者的大家庭。他们确定了该家族的 23 名成员并对其进行了表型特征分析。表型分析显示，该家族中有 11 名成员有 QT 间期延长和/或晕厥史。该家族所有 11 名受表型影响的成员均携带 Y1103 等位基因（6 名纯合子，5 名杂合子）。对这种突变效应的生理分析记录了激活电压依赖性的微小但显着的负转变。斯普拉斯基等人（2002） 得出结论，Y1103 等位基因是非洲人和非裔美国人中常见的 SCN5A 变异，会导致获得性心律失常的微小但固有的慢性风险。在存在其他获得性危险因素（包括药物、低钾血症或结构性心脏病）的情况下，携带该等位基因的个体发生心律失常的风险增加。

三个白人姐妹和她们的父亲，陈等人（2002） 发现了 S1103Y 突变，从而证明这种突变确实存在于白人群体中。该突变与晕厥、室性心律失常、心室颤动和猝死的相当大的风险相关，3 个同胞中的每一个都进行了 31 个“祖先信息标记”的基因分型。提供 3 个轴上的生物地理祖先的估计：美洲原住民、西非和欧洲。每个同胞的最大似然点估计为 100% 欧洲人、0.0% 非洲人和 0.0% 美洲原住民。先证者的基线 QTc 为 520 ms，并在 49 岁时出现 2 次晕厥。第一集是由情感和兴奋引发的。第二次发作发生在胺碘酮和低血清钾的情况下，并进展为心室颤动和心脏骤停。她通过心脏复律复苏。二姐的QTc为431毫秒，44岁时从睡梦中醒来突然去世。三姐的QTc为452毫秒，33岁时出现1次晕厥，一生主诉心悸。父亲在睡梦中突然去世，享年50岁。没有 S1103Y 的家庭成员 QTc 正常。

普兰特等人（2006） 从 133 名非洲裔美国人尸检确诊的婴儿猝死综合症（SIDS; 272120） 病例中筛选 DNA 样本，并鉴定出 3 例 S1103Y 变异纯合子。在 1,056 名非洲裔美国人对照者中，有 120 名是杂合基因型携带者，这表明携带 2 个 S1103Y 拷贝的婴儿患 SIDS 的风险增加了 24 倍。发现变体 Y1103 通道在体外基线条件下正常运行。由于 SIDS 的危险因素包括呼吸暂停和呼吸性酸中毒，因此 Y1103 和野生型通道的细胞内 pH 值降低；只有 Y1103 通道出现异常功能，且晚期重新开放可被药物美西律抑制。普兰特等人（2006） 表明，Y1103 变体赋予对酸中毒诱发的心律失常的易感性，这是一种基因-环境相互作用。

达尔巴尔等人（2008）指出S1103Y变体是SCN5A基因中已知的常见非同义多态性；他们在 1 名孤立性心房颤动患者和 5 名与其他心脏病相关的心房颤动患者以及 720 条对照染色体中的 15 条中检测到了 S1103Y，次要等位基因频率为 0.7%。

.0025 病态窦房结综合症 1
SCN5A、PRO1298LEU

Benson 等人在 3 名患有先天性病态窦房结综合征（SSS1; 608567） 的同胞中（2003） 鉴定了 SCN5A 基因中 2 个突变的复合杂合性。母体等位基因携带 3893C-T 转变，导致 pro1298 到 leu（P1298L） 的变化；父系等位基因携带 gly1408 到 arg 的替换（600163.0026）。

.0026 病态窦房结综合症 1
布鲁格达综合症 1，包括
包括非特异性心脏传导缺陷
SCN5A、GLY1408ARG

Benson 等人在 3 名患有先天性病态窦房结综合征（SSS1; 608567） 的同胞中，发现 SCN5A 基因突变存在复合杂合性（2003） 在父系等位基因上发现了 4222G-A 转变，导致 gly1408 到 arg 取代（G1408R）。母体等位基因携带 pro1298 到 leu 的取代（600163.0025）。

肯特等人（2001） 报道了一个法国大家族中的杂合状态 G1408R 突变，他们将其命名为 GLY1406ARG，孤立出孤立的心脏传导缺陷（见 601144）和 Brugada 综合征（BRGDA1；601144）。

.0027 病态窦房结综合症 1
扩张型心肌病，1E，包括
SCN5A、THR220ILE

Benson 等人在一名患有先天性病态窦房结综合征（SSS1; 608567） 的儿童中进行了研究（2003） 鉴定了 SCN5A 基因中 2 个突变的复合杂合性：父系等位基因携带 659C-T 转换，导致 thr220 到 ile（T220I） 突变，母系等位基因携带 4867C-T 转换，导致arg1623-to-ter 突变（R1623X；600163.0028）。作者指出，先前已描述过导致先天性长 QT 综合征 3（603830） 的 R1623Q 突变（600163.0007）。

Olson 等人对一名患有扩张型心肌病（CMD1E; 601154）、心房颤动和心脏传导阻滞的 54 岁男性进行了研究（2005） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 6 中 659C-T 转变的杂合性，导致跨膜结构域中高度保守的残基处发生 thr220 至 ile（T220I） 取代。血管造影排除冠状动脉疾病；心脏活检显示心肌细胞中度肥大和明显的间质纤维化。 13年后，他因严重充血性心力衰竭去世。一位曾被移走的女性表亲也携带该突变，在 55 岁时被诊断出患有扩张型心肌病（射血分数，10%）和不完全性束支传导阻滞；两年后，她也死于严重的充血性心力衰竭。据报道，其他亲属心脏增大，但无法进行评估。

.0028 病态窦房结综合症 1
SCN5A、ARG1623TER

Benson 等人讨论了在患有先天性病态窦房结综合征（SSS1; 608567） 的儿童中以复合杂合状态发现的 arg1623-to-ter（R1623X） 突变（2003），参见 600163.0027。

.0029 长 QT 综合征 3
SCN5A、TYR1795CYS

Rivolta 等人在患有长 QT 综合征 3（LQT3; 603830） 的患者中（2001） 在 SCN5A 基因中发现了 tyr1795-to-cys（Y1795C） 突变。该突变减缓了激活的开始，但没有导致失活的电压依赖性显着负向变化或影响失活恢复的动力学。与野生型通道相比，该突变增加了持续Na（+）通道活性的表达，并促进进入中间或缓慢发展的失活状态。

.0030 布鲁格达综合症 1
SCN5A、TYR1795HIS

Rivolta 等人在一名患有 Brugada 综合征（BRGDA1；601144）的患者中（2001） 在 SCN5A 基因中发现了 tyr1795-to-his（Y1795H） 突变。该突变加速了激活的开始，并导致失活的电压依赖性显着负向转变。它不影响失活恢复的动力学。与野生型通道相比，该突变增加了持续Na（+）通道活性的表达，并促进进入中间或缓慢发展的失活状态。

.0031 进行性家族性心脏传导阻滞，IA 型
SCN5A、THR512ILE 和 HIS558ARG

Viswanathan 等人发现，一名 2 岁男孩患有二度房室传导阻滞（PFHB1A；113900），需要安装起搏器（2003） 鉴定了 SCN5A 基因中的杂合 1535C-T 转换，导致 thr512 至 ile（T512I） 取代。此外，还存在纯合 1673A-G 转变，导致 his558 至 arg（H558R） 取代。 H558R（rs1805124） 是一种存在于 20% 人群中的多态性（Yang et al., 2002）。该患者的一个等位基因同时含有 T512I 和 H558R。患者的父亲是H558R取代杂合子，无症状母亲是T512I和H558R取代复合杂合子，2个同胞是H558R取代杂合子。功能表达研究表明野生型和 H558R 通道的激活和失活相似。相比之下，与野生型通道相比，T512I 通道的电压依赖性激活和失活负移了 8 至 9 mV，并且具有增强的缓慢激活和从失活中更慢的恢复。 H558R/T512I 双通道的研究表明，H558R 消除了 T512I 诱导的负移，但仅部分恢复了动力学异常。维斯瓦纳坦等人（2003）表明，增强的缓慢失活不成比例地影响浦肯野细胞，其具有较长的动作电位持续时间和较小的舒张期间隔，导致房室传导减慢。

达尔巴尔等人（2008）指出H558R变体是SCN5A基因中已知的常见非同义多态性；他们在 59 名孤立性心房颤动患者和 130 名患有与其他心脏病相关的心房颤动患者以及 720 条对照染色体中的 128 条中检测到 H558R，次等位基因频率约为 25%。

.0032 布鲁格达综合症 1
SCN5A、GLY1262SER

申等人（2004） 研究了一个有 9 名成员的家庭以及 12 个无关的散发病例，所有病例都是韩国人，被诊断患有 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144）。他们发现了该家族中与 Brugada 综合征相关的一种新的错义突变：SCN5A 基因外显子 21 中核苷酸位置 3934 处的单核苷酸 G 替换为 A，从而将结构域 III 的第 2 段中的甘氨酸 1262 更改为丝氨酸（G1262S） SCN5A 蛋白。该家族中有四人携带相同的突变，但 12 名散发患者均未携带该突变。在 150 名无关的正常个体中未发现该突变。

.0033 布鲁格达综合症 1
家族性心房颤动，10 次，包括
SCN5A、GLU1053LYS

Mohler 等人在一名 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144） 患者中（2004） 鉴定了 SCN5A 基因中的 3157G-A 转变，导致心脏钠通道的锚蛋白结合基序发生 glu1053 到 lys（E1053K） 突变。该突变消除了 Na（v）1.5 与锚蛋白-G（600465） 的结合，并且还阻止了 Na（v）1.5 在心室心肌细胞表面位点的积累。

在一名孤立性心房颤动（ATFB10; 614022） 患者中，Darbar 等人（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 E1053K 突变的杂合性。在 720 个对照等位基因中未发现该突变。

.0034 扩张型心肌病，1E
心房静止 1，DIGENIC，包括
家族性心房颤动，10 次，包括
SCN5A、ASP1275ASN

格林利等人报道的一个大家庭（1986） 伴有传导障碍和心律失常的扩张型心肌病（CMD1E; 601154），McNair 等人（2004） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 21 中 3823G-A 突变的杂合性，导致 asp1275 到 asn（D1275N） 取代，并预测结构域 III 的 S2 片段内的电荷变化。该突变存在于 22 名受影响的家庭成员中，但在 300 条对照染色体中未发现。

格罗内韦根等人（2003） 报道了心房停搏家庭受影响成员（ATRST1; 108770） 中的 D1275N 突变，该突变与心房特异性间隙连接通道蛋白 connexin-40（GJA5; 121013） 的多态性共同遗传。该家族中没有成员患有扩张型心肌病，这导致 Groenewegen 和 Wilde（2005） 质疑 D1275N 突变是否是 McNair 等人报道的扩张型心肌病的主要原因（2004）。

在一个患有心房颤动和传导缺陷的芬兰大家庭的受影响成员中（ATFB10；614022），Laitinen-Forsblom 等人（2006） 鉴定了 SCN5A 基因中 D1275N 突变的杂合性。在超过 370 条对照染色体中未发现该突变。超声心动图显示 1 名受影响个体左心室扩大，舒张末期左心室直径增加，另外 3 名受影响个体右心室轻微扩大。

.0035 长 QT 综合征 2/3，DIGENIC
SCN5A、ASP1819ASN

Millat 等人发现，一名 41 岁女性因运动引发尖端扭转型室性心动过速并导致心室颤动而发生心脏骤停，QTc 为 520 毫秒（参见 603830）（2006） 鉴定出双等位基因双基因突变：SCN5A 基因外显子 28 中的 5455G-A 转变，导致 asp1819 到 asn（D1819N） 取代；以及 KCNH2 基因中的错义突变（R100G；152427.0023）。

.0036 布鲁格达综合症 1
SCN5A、TRP1421TER

Niu 等人在患有常染色体显性心律失常和猝死的第 4 代汉族家族的受影响成员中（BRGDA1；601144）（2006） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 24 中 G-A 转变的杂合性，导致 trp1421-to-ter（W1421X） 取代。在 95 名对照受试者中未发现该突变。一名无症状的 73 岁男性家庭成员被发现为 W1421X 和 R1993Q 突变（600163.0023） 复合杂合子。牛等人（2006） 表明 R1193Q 导致钠通道功能增强，可以补偿 W1421X 的有害影响。

.0037 移至 600163.0027

.0038 心肌病，扩张，1E
SCN5A、2-BP INS、NT2550

Olson 等人在一名患有扩张型心肌病（CMD1E; 601154） 和单形性室性心动过速的男性中，后来出现三度心脏传导阻滞，需要植入起搏器（2005） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 17 中 2 bp 插入（2550insTG） 的杂合性，导致提前终止密码子和截短的蛋白质。心脏活检结果正常。他的父亲携带该突变，在 67 岁时被诊断出患有 CMD（射血分数，30%）、左束支传导阻滞和单形性室性心动过速。该突变也存在于一位患有窦性心动过缓、一级心脏传导阻滞和完全性左束支传导阻滞的叔叔身上；他的祖父在 50 岁时患上充血性心力衰竭，并于 6 年后去世，但无法进行 DNA 评估。

.0039 扩张型心肌病，1E
SCN5A、ASP1595HIS

Olson 等人在一名患有扩张型心肌病（CMD1E; 601154） 早期表现（包括窦性心动过缓、左心室扩张和正常收缩功能）的 7 岁男孩中进行了研究（2005） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 27 中 4783G-C 颠换的杂合性，导致跨膜结构域中高度保守的残基处出现 asp1595-to-his（D1595H） 取代。这种突变是在一名兄弟死后组织的 DNA 中发现的，该兄弟死时 34 ，尸检诊断为心肌病和轻度冠状动脉疾病。在 2 名同胞和一名叔叔中也发现了该突变，他们都患有窦性心动过缓，而一名叔叔则患有边缘性左心房扩大。他的父亲是一名专性突变携带者，患有心房颤动，49岁时因肺栓塞去世；他的祖父被认为是突变携带者，在 70 岁时患上充血性心力衰竭。

.0040 布鲁格达综合症 1
SCN5A、VAL232ILE 和 LEU1308PHE

Barajas-Martinez 等人发现，一名无心脏病史的 45 岁黑人男子在服用利多卡因后出现单形性宽波群室性心动过速，伴有右心前区 ST 段抬高，符合 Brugada 综合征（BRGDA1; 601144）（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中的 2 个突变，即 SCN5A 基因外显子 6 中的 G 到 A 转变，导致结构域 I 跨膜片段 S4 的 C 末端发生 val232 到 ile（V232I） 取代，以及外显子 22 中的 C 至 T 转变，导致结构域 III 跨膜片段 S4 的 C 末端 leu1308 至 phe（L1308F） 取代。尽管 L1308F 先前已被鉴定为主要在非洲裔美国人中发现的多态性（Ackerman 等人，2004），但 Barajas-Martinez 等人（2008） 在 200 个种族匹配对照的 400 多个等位基因中没有发现任何突变。该患者的父母无法参加研究，但考虑到其临床表现的严重程度，作者强烈怀疑这两种突变都位于同一等位基因上（Dumaine，2009）。 Barajas-Martinez 等人在哺乳动物 TSA201 细胞中使用膜片钳技术（2008） 观察到利多卡因对 I（Na） 的使用依赖性抑制，在双突变通道中比在野生型中更为明显；单个突变产生的影响要小得多。作者得出结论，SCN5A 的双突变改变了心脏钠通道对利多卡因的亲和力，使得该药物呈现 IC 类特性，具有有效的依赖于使用的钠通道阻断作用。

.0041 心房颤动，家族性，10
SCN5A、ASN1986LYS

在一对患有房颤（ATFB10; 614022） 的父子中，Ellinor 等人（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 5958C-A 颠换的杂合性，导致蛋白质 C 末端区域出现 asn1986 到 lys（N1986K） 的取代。在 600 多个种族和种族匹配的对照染色体中未发现该突变。 N1986K 突变体在非洲爪蟾卵母细胞中的表达揭示了通道稳态失活的超极化转变。

.0042 心房颤动，家族性，10
SCN5A、HIS445ASP

Darbar 等人在 39 岁时被诊断患有阵发性孤立性心房颤动（ATFB10；614022）的白人男性先证者中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 G 到 C 颠换的杂合性，导致高度保守的残基发生 his445 到 asp（H445D） 取代，预计会扰乱心脏钠通道功能。先证者左心房扩大，经胸超声心动图显示射血分数为 60%。在他受影响的父亲和兄弟中也检测到了这种突变，但在未受影响的姐妹或 720 个对照等位基因中没有发现。

.0043 心房颤动，家族性，10
SCN5A、ASN470LYS

Darbar 等人在一名 17 岁时被诊断患有阵发性孤立性心房颤动（ATFB10；614022）的黑人男性先证者中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 G 到 C 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 asn470 到 lys（N470K） 取代，并预计会扰乱心脏钠通道功能。经胸超声心动图显示，先证者左心房扩大，射血分数为 60%。在他受影响的母亲和外祖母中也检测到了这种突变，但在未受影响的姨妈或 720 个对照等位基因中没有发现。

.0044 心房颤动，家族性，10
SCN5A、GLU428LYS

Darbar 等人在一名 52 岁时被诊断患有阵发性孤立性心房颤动（ATFB10；614022）的白人男性先证者中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 A 到 G 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 glu428 到 lys（E428K） 取代，并预计会扰乱心脏钠通道功能。经胸超声心动图显示，先证者左心房扩大，射血分数为 58%。在他受影响的女儿和孙女中也检测到了这种突变，但在未受影响的女儿和孙女或 720 个对照等位基因中未发现这种突变。

.0045 心房颤动，家族性，10
SCN5A、GLU655LYS

Darbar 等人在一名 37 岁时被诊断患有阵发性孤立性心房颤动（ATFB10；614022）的白人女性先证者中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因中 A 到 G 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 glu655 到 lys（E655K） 取代，预计会扰乱心脏钠通道功能。先证者的左心房和心室大小正常，经胸超声心动图显示射血分数为 55%。在她受影响的女儿和外祖母中也检测到了该突变，但在 720 个对照等位基因中未发现该突变。

.0046 扩张型心肌病，1E
SCN5A，ARG222GLN（rs45546039）

Hershberger 等人在患有心肌病和传导系统疾病（CMD1E; 601154） 的非西班牙裔白人家庭的 3 代以上的 6 名受影响成员中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 6 中 36683G-A（按西雅图 SNP 编号）转换的杂合性，导致保守残基处的 arg222 至 gln（R222Q） 取代。在未受影响的家庭成员或 253 名对照者中未发现该突变。

Laurent 等人在来自 3 个不相关的 3 代家庭的 19 名患者中，患有多灶性异位浦肯野相关性早搏和扩张型心肌病（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 665G-A（R222Q） 突变的杂合性，该突变位于结构域 I 的电压感应 S4 片段中​​。该突变是完全渗透的，并且与每个家族的心脏表型严格分离。在 600 条对照染色体中未发现；单倍型分析表明，这 3 个家族不太可能出现创始人效应。体外研究概括了奎尼丁存在下心室动作电位的正常化。由于携带 R222Q 突变的 19 名患者中只有 6 名患有 CMD，并且通过抗心律失常治疗和室性早搏次数减少，心肌病至少部分恢复，Laurent 等人（2012） 表明 CMD 可能是心律失常的结果，与突变没有直接关系。

Nair 等人在患有 CMD 和交界性逸搏室夺获二联律的加拿大第 3 代家庭的受影响成员中（2012） 发现了 SCN5A 基因中的 R222Q 突变。中国仓鼠卵巢 K1 细胞的异源表达研究揭示了 R222Q 通道独特的生物物理表型，其中钠电流稳态激活曲线发生约 10 mV 左移，而心肌细胞静息膜电位稳态失活没有相应的变化电压。表达野生型和 R222Q 通道等摩尔组合的细胞的激活和失活表现出介于单独表达野生型或突变型通道的细胞中所观察到的中间性质。突变通道特性的变化预计会产生 R222Q 钠通道的过度兴奋。

Mann 等人在一个大家族 3 代以上的 16 名受影响成员中患有 CMD 和多种心律失常，包括形态各异的室性早搏（PVC）（2012） 鉴定了 SCN5A 基因中 R222Q 突变的杂合性。该突变也在 1 名临床上未受影响的家庭成员（一名 56 岁男性，心电图和超声心动图正常）中发现，但在 200 条对照染色体中未发现。膜片钳研究表明，R222Q 突变不会改变钠通道电流密度，但确实使激活和失活的稳态参数向左移动。使用电压斜坡方案，突变体通道的归一化电流响应比野生型更早开始且幅度更大。使用浦肯野纤维和心室细胞模型进行的动作电位建模表明，浦肯野纤维起源的速率依赖性异位是 R222Q 变体的主要心室效应；临床观察证实了这一点，即在静息和夜间低心率期间，PVC 频率会增加，而在运动期间高心率时，PVC 频率会降低。患者对钠通道阻断药物有反应，PVC 早期大幅减少，随后 CMD 随着时间的推移而正常化。

.0047 扩张型心肌病，1E
SCN5A、ILE1835THR

Hershberger 等人在一个患有心肌病和传导系统疾病（CMD1E; 601154） 的非洲裔美国家庭的 2 代以上 3 名受影响成员中（2008） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 28 中 99599T-C 转变（按照 SeattleSNP 编号）的杂合性，导致保守残基处 ile1835 到 thr（I1835T） 取代。在未受影响的家庭成员或 253 名对照者中未发现该突变。

.0048 心房静止 1，DIGENIC
SCN5A、LEU212PRO

Makita 等人在一名患有心房停搏的日本男孩（ATRST1; 108770） 中（2005） 鉴定了 SCN5A 基因外显子 6 中杂合 c.635C-T 转变的共遗传，导致连接 Nav1 结构域 1 跨膜片段 3 和 4 的细胞外环中由 leu212 到 pro（L212P） 取代.5 心脏钠通道，以及 GJA5 基因（121013） 中的杂合罕见多态性。 L212P突变也存在于先证者的无症状父亲中，但在400条对照染色体中未发现。 L212P 突变体通道的功能分析表明，与野生型相比，激活和失活的电压依赖性以及失活恢复延迟均存在较大的超极化变化。无症状父亲不携带罕见的GJA5基因多态性；然而，先证者未受影响的母亲和外祖母中，GJA5 多态性以杂合性存在，她们不携带 L212P 突变。