髓过氧化物酶缺乏症； MPOD

MPO 缺乏症

有证据表明髓过氧化物酶缺乏症（MPOD）是由染色体 17q23 上的髓过氧化物酶基因（MPO；606989）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

Lehrer 和 Cline（1969）在患有播散性念珠菌病的患者的中性粒细胞和单核细胞中没有发现溶酶体酶髓过氧化物酶的活性。其他颗粒相关酶正常。先证者的一位姐妹的白细胞也没有显示出 MPO 活性。先证者 4 个儿子的白细胞显示约为正常水平的三分之一。先证者及其亲属没有经历过频繁或不寻常的细菌感染。髓过氧化物酶缺乏者的念珠菌病发病率可能会增加，并且受影响者的白细胞在体外抵抗念珠菌的能力可能会降低。

鲑鱼等人（1970）通过免疫学证明纯合子中不存在 MPO 蛋白，或者至少不存在交叉反应物质。嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX；131399）在化学性质上与 MPO 不同，但正常。北原等人（1981）发现杂合子存在部分缺陷；其中只有 2 人患有严重感染（复发性链球菌蜂窝组织炎和无菌性脑膜炎）。

▼ 遗传

家族中的可变表达使得解释该疾病的遗传学变得困难（Cech 等，1979）。在 Cramer 等人报告的 17 个案例中（1982），常染色体隐性遗传在 7 个病例中得到证实，并且由于家庭中存在 2 或 3 个缺陷者，至少有 8 个病例被认为可能是常染色体隐性遗传。

嗜酸性粒细胞过氧化物酶有助于血液白细胞的过氧化物酶活性。由于 EPX 表达在 MPO 缺陷受试者中是正常的，因此嗜酸性粒细胞污染可显着促进 MPO 缺陷受试者家族成员白细胞中的过氧化物酶活性，从而破坏对遗传模式的正确解释。为了避免这个潜在的问题，Nauseef 等人（1998）使用细胞化学、免疫化学和遗传技术评估了来自 5 个无关亲属的 16 名个体 MPO 缺陷的遗传模式。每个亲属都有一个由 R569W 错义突变引起的 MPO 缺陷的指示病例（606989.0001）。分析表明，MPO 缺陷并不是作为简单的常染色体隐性遗传特征而遗传的。大多数受试者是 R569W 突变的复合杂合子，并表现出一系列表型。数据证明了复合杂合性对多聚体蛋白（如 MPO）的表达和功能的广泛表型影响。

▼ 临床管理

通过输入健康兄弟的 HLA 相同白细胞，这种情况下有缺陷的细胞免疫恢复到正常（Valdimarsson 等，1972）。 17 个月后免疫反应保持正常。功能健全的移植细胞的持续存在被认为是可能的机制。

▼ 群体遗传学

尽管以前认为 MPO 缺乏症很罕见，但 Parry 等人发现了 MPO 缺乏症（1981），使用自动流式细胞术，频率为几千分之一。

克莱默等人（1982）发现了 17 例明显原发性 MPO 缺乏症的报告，并报道意大利东北部弗留利-威尼斯朱利亚地区的发病率较高。筛查方法确定了 45 名可疑受试者。

Nauseef（1988）回顾了关于明显健康人群中髓过氧化物酶缺乏频率的研究，指出该信息是自动执行分类计数技术的意外红利。在美国，患病率约为 2,000 分之一。

马尔凯蒂等人（2004）对大约 40,000 名意大利人进行了人口筛查，4 个月后确定了 15 名部分或完全 MPOD 患者，患病率为 1/2,500 人，与之前的报告一致。没有患者表现出任何 MPOD 相关症状。遗传分析揭示了 MPO 基因中的纯合性、复合杂合性和突变杂合性（参见例如 606989.0001 和 606989.0003-606989.0007）；杂合子患者表现出部分 MPOD，而双等位基因突变患者则表现出完全 MPOD。

▼ 发病机制

通过免疫放射自显影和其他方法，Nauseef 等人（1983）发现部分 MPO 缺陷的特征是存在电泳和免疫学正常的 MPO，其数量约为正常受试者 PMN 中所见的一半。完全缺乏 MPO 的 PMN 缺乏 MPO 肽；在所研究的 5 个不相关受试者中没有发现 CRM。纯化的 MPO 由 60,000 Da 和 12,000 Da 的 2 个肽亚基组成。瑙瑟夫等人（1983）得出结论，由于缺陷与缺乏超过 1 个肽有关，因此遗传缺陷可能涉及（a）无法合成单个前体肽；（b） 2种单独肽的合成调节有缺陷；（c）合成后加工或包装成亲天青颗粒时的异常。

斯坦达尔等人（1984）指出，缺乏髓过氧化物酶的患者通常不会表现出感染易感性增加或炎症反应改变。在一名患有全身性脓疱型银屑病且完全 MPO 缺乏的患者中，他们发现 MPO 缺乏的中性粒细胞在体外刺激下表现出增强的吞噬作用和过量的超氧化物产生。他们认为，除了作为有效的抗菌系统之外，MPO-H2O2-卤化物系统的氧化活性还可以调节炎症反应，否则可能引发炎症反应和组织损伤。

▼ 分子遗传学

Nauseef（1989）使用 MPO cDNA 探针对 3 名完全和 2 名 MPO 部分缺陷者进行研究，没有发现 MPO 基因发生重大缺失或重排的证据。 1 名患者的骨髓前体细胞含有正常量的 mRNA，其大小与正常人的 MPO 大小相同。在 MPO 缺乏的受试者中发现了两种不同的核酸内切酶消化模式，它们的生化和表型相同。

在 7 名髓过氧化物酶缺乏症患者中，有 6 名患者，Nauseef 等人（1994）鉴定了髓过氧化物酶基因中的 arg569-to-trp 突变（R569W; 606989.0001）。在 1 名患者中发现了纯合性突变，在其他患者中发现了杂合性突变。

DeLeo 等人在一个家族 3 代以上的 4 名受影响个体中发现了髓过氧化物酶缺乏症（1998）鉴定了 MPO 基因错义突变的杂合性（Y173C; 606989.0002）。

罗马诺等人（1997）研究了一个患有 MPOD 的家庭，其中父亲是 MPO 基因错义突变（M251T; 606989.0003）和 14 bp 缺失（606989.0004）的复合杂合子。他受影响的 5 岁女儿因 14 bp 缺失而为杂合子；他的妻子的髓过氧化物酶活性也降低，但没有携带任何一种突变。作者认为妻子的缺陷可能是一种调节突变。

Ohashi 等人在一名患有 MPOD 的日本患者中进行了研究（2004）鉴定了 MPO 基因错义突变的纯合性（G501S; 606989.0009）。 Persad 等人在另一位日本 MPOD 患者中进行了研究（2006）确定了 MPO（R499C; 606989.0010）的附近替代。两名患者均无症状，并通过自动流式血细胞化学筛查进行确诊。