威克-沃尔夫综合征; WRWF
维埃克综合症
足部挛缩、肌肉萎缩和动眼神经失用
失用、动眼神经，伴有先天性挛缩和肌肉萎缩
迈尔斯-卡普特 X 连锁智力低下综合症； MCS
精神发育迟滞，X 连锁，综合征 4； MRXS4
智力低下，X 连锁，伴有先天性挛缩和低指尖弓
Wieacker-Wolff 综合征（WRWF） 是由染色体 Xq11 上的 ZC4H2 基因（300897） 的半合子或杂合子突变引起的。
另请参见女性限制性 WRWF（WRWFFR; 301041），由 ZC4H2 基因杂合（通常是从头）突变引起。这两种疾病具有重叠的特征并代表一个表型谱。
▼ 说明
Wieacker-Wolff 综合征（WRWF） 是一种严重的 X 连锁隐性神经发育障碍，影响中枢和周围神经系统。其特征是在子宫内出现肌肉无力（胎儿运动不能），导致出生时出现明显的先天性多发性关节弯曲（AMC）。受影响的男孩出生时患有严重挛缩，表现出运动发育迟缓、面部和延髓无力、特征性畸形面部特征以及骨骼异常，例如髋关节脱位、脊柱侧弯和足部畸形。其他特征包括整体发育迟缓，言语能力差或缺失，智力发育受损，进食困难和生长不良，肌张力低下，生殖器功能减退和痉挛。女性携带者可能不受影响或具有轻微的疾病特征（Hirata 等人，2013 年和 Frints 等人，2019 年总结）。
▼ 临床特征
威克等人（1985） 描述了一种明显新颖的 X 连锁综合征，该综合征发生在一个家族 3 代 4 个兄弟姐妹中的 6 名男性身上，这些男性可能通过携带者女性进行家谱联系。所有患者出生时均患有先天性足部挛缩、缓慢进展的远端肌肉萎缩、眼睛、面部和舌头肌肉的运动障碍以及轻度智力低下。平田等人（2013） 提供了 Wieacker 等人报告的家庭的后续情况（1985）。受影响的男性表现出神经肌肉传递发育缺陷的迹象，如先天性马蹄内翻足畸形和上睑下垂所证明。
Miles 和 Carpenter（1991） 在密苏里州的 4 代亲属中观察到 3 个兄弟和一个表兄弟患有与外斜视、小头畸形、远端肌肉萎缩和 10 个低指弓相关的智力障碍。六名可能代表杂合子的女性被发现有 8 至 10 个低指弓；其中 5 名女性患有外斜视。梅等人（2015） 报告了迈尔斯和卡彭特（1991） 报告的家庭（K8070） 的后续行动。男性中注意到的其他特征包括身材矮小、上颚高拱、肩膀和胸部狭窄、驼背/脊柱前凸/脊柱侧凸、运动发育迟缓、张力减退、弯曲指、手指尺骨偏斜、膝盖或肘部挛缩以及足部异常，例如马蹄足、摇底足或扁平足。所有人均出现远端肌肉无力，其中 3 人出现痉挛和反射亢进。更多变化的特征包括进食不良、下垂、人中长、鲤鱼形嘴和宽牙槽嵴。只有 1 人出现癫痫发作。女性携带者受到的影响更轻微，并表现出一些相似的特征。
平田等人（2013） 发现了第二个具有相似但更严重表型的家族。受影响的个体出现新生儿呼吸窘迫、先天性多发性关节挛缩、肌肉无力和下垂，表明子宫内神经肌肉传递功能障碍。组织学检查没有显示脱髓鞘或轴突神经病或肌病的证据。随着发育的进展，我们发现受影响的男孩也患有严重的智力障碍。在这两个家族中，中枢神经功能障碍表现为智力发育受损、痉挛和癫痫发作。杂合子女性表现出轻度智力障碍；有些表现出轻微的变形症状，例如弯曲指和马蹄内翻足。
Hirata 等人确定的第三个家族（2013） 此前已由 Hennekam 等人报道过（1991）。该家庭有 5 名受影响的男性，其中 3 个兄弟姐妹通过女性相连。受影响的男性在产前和产后有严重的关节弯曲和肌肉无力，导致出生后最初几周或几个月内死亡。 1 名幸存男孩智力发育严重受损。特征包括呼吸功能不全、吞咽困难、手和四肢多处挛缩、马蹄内翻足、脊柱后侧凸、髋关节脱位和胸部畸形。面部特征包括鲤鱼嘴、窄腭、小颌、人中长、鼻孔上翘、颈短等。一些女性携带者表现出马蹄内翻足、挛缩、后凸畸形和轻微肌无力等轻微特征。一名表现携带者受到更严重的智力障碍影响。肌肉活检提示退行性肌肉疾病。 Hirata 等人随后又发现了另外两个患有类似疾病的家庭（2013）； 1 经诊断为脑瘫。 Hirata 等人研究了整个队列中几位患者的头颅 MRI（2013）显示出多种异常，包括髓鞘形成延迟、脑萎缩和脑回解体。
梅等人（2015） 报告了 3 个先前未报告的 X 连锁智力低下综合征家庭。有 10 名受影响的男性和 10 名携带者女性。家族之间存在表型变异，但所有男性患者的智力发育均受到损害。受影响男性的共同特征包括身材矮小、小头畸形、运动发育迟缓、挛缩、脊柱畸形、足部异常和高弓腭。不同的神经肌肉特征包括远端肌肉无力、痉挛、流口水、肌张力减退和癫痫发作，所有这些特征往往在家庭中发生。 1个家庭中受影响的男性出现手掌角化过度和睾丸/阴茎较小。一些家庭中的女性表现出较为温和的特征。
弗林茨等人（2019） 报道了来自 6 个无关家庭（家庭 1、4-6、9 和 19）的 11 名男性患有 WRWF。另外两名男性患者（家族 18 和 24）是具有新发错义变异的散发病例。一些受影响的胎儿在子宫内表现出该疾病的迹象：包括马蹄足或摇底足、胎儿运动功能减退/运动不能、挛缩、AMC 和颈项水肿。出生后和儿童早期，这些患者的共同特征包括小关节和大关节屈曲挛缩、髋关节脱位、脊柱后凸、胸窄、足部畸形、喉软化以及呼吸和喂养困难，有时需要饲管。患者存在整体发育迟缓，言语能力差或缺失，行走迟缓或无法行走，生长不良伴身材矮小和小头畸形，张力减退，口腔运动功能障碍伴构音障碍，吞咽困难和流口水，大便失禁，小阴茎，隐睾，四肢瘫痪，痉挛，动眼神经失用症和阻塞性睡眠呼吸暂停。大约一半有癫痫发作。脑成像显示非特异性发现，例如髓鞘形成延迟、脑室扩大和脑萎缩。畸形特征虽然常见，但却是可变的。超过 40% 的患者观察到的特征包括面部无力、前额高、发际线高、耳朵位置低或后旋、眼睛深陷、上睑下垂、睑裂上斜、斜视、鼻孔前倾、下颌后缩、人中长、牙槽宽脊状、帐篷状的嘴和高拱形的上颚。作者还对先前报道的患者的临床特征进行了详细回顾。
女航母
携带对半合子状态的男性致病的 ZC4H2 突变的杂合女性携带者可能无症状或表现出轻微的疾病特征，包括挛缩、生长不良、语言障碍或智力障碍、痉挛和肌肉无力。弗林茨等人（2019） 提供了 Hennekam 等人最初报道的大家庭（家庭 7）的后续情况（1991）和平田等人（2013）。共有 9 名女性突变携带者，其中 6 人受影响。其中三名女性患有迟发性、缓慢进展的神经退行性表型，表现为由于肌肉无力和远端肌肉萎缩导致的步态受损，以及嗅觉丧失和尿失禁。弗林茨等人（2019） 还报告了来自 6 个无关家庭的 11 名男性患有 WRWF。在 3 个家庭（家庭 5、家庭 6 和家庭 9）中，该突变遗传自一位轻度受影响的母亲。
▼ 遗传
Wieacker 等人报道的先天性关节弯曲症的家族遗传模式（1985），亨尼卡姆等人（1991）和平田等人（2013）与X连锁隐性遗传一致。
Frints 等人报告的 WRWF 在家庭中的遗传模式（2019） 与 X 连锁遗传一致，有证据表明女性突变携带者具有不完全外显率和可变表达性。
▼ 测绘
威克等人（1985） 排除了该疾病与 Xp 上的 Xg 基因座以及 Xq 上的 DNA 多态性的密切联系。威克等人（1987） 发现该疾病与 DXYS1 之间的重组分数为 0.0 时，最大对数值为 3.225。这使得该综合征位于 X 染色体长臂的近端部分。克洛斯等人（1997） 使用 Xp21 和 Xq24 之间的高度多态性短末端重复标记来完善 Wieacker 综合征基因座的定位。重组事件将基因座置于 PFC 和 DXS339 之间的着丝粒周围区域，这是一个大约 8 cM 的关键片段。
通过对具有 MRXS4 的 4 代密苏里亲缘关系进行连锁分析，Miles 和 Carpenter（1991） 发现与 Xq21.31 附近的基因座存在连锁（计算出综合征基因座与 DXYS1 的连锁，在 theta = 0.0 处的峰值 lod 得分为 2.78）。 HGM11 指出可能的位置为 Xq13-q22。
▼ 分子遗传学
在 5 个患有 Wieacker-Wolff 综合征的不相关家庭的受影响成员中，包括 Wieacker 等人报告的家庭（1985） 和 Hennekam 等人（1991），平田等人（2013） 在 ZC4H2 基因中发现了 4 个不同的错义突变（300897.0001-300897.0004）。通过外显子组测序在一些家族中发现了这些突变。小鼠原代神经元中的 3 个突变的表达导致突触数量和密度显着下降，并且没有一个突变能够挽救斑马鱼变形体的游泳缺陷。研究结果表明，ZC4H2 基因突变会导致临床上可变的中枢和周围神经系统广谱神经发育障碍。
在 4 个不相关的 WRWF 家庭受影响的成员中，包括 Miles 和 Carpenter（1991） 报道的患有 Miles-Carpenter 综合征的原始家庭，May 等人（2015） 发现了 ZC4H2 基因的突变（300897.0004-300897.0007）。通过多种方法发现突变，包括全基因组测序、X染色体外显子组测序和ZC4H2基因直接测序：所有突变均通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。有3个错义突变和1个剪接位点突变。突变蛋白的分子模型表明，所有错义突变都会破坏蛋白质的稳定性并导致功能丧失。基于斑马鱼基因的敲除（参见动物模型），May 等人（2015） 表明 ZC4H2 突变会对整个大脑和脊髓的中间神经元命运和连接产生不利影响，包括 GABA 能神经元的损失。临床变异可能是由于影响不同亚型以及对蛋白质产生不同影响的突变造成的。
弗林茨等人（2019） 报道了来自 6 个不相关家庭（家庭 1、4-6、9 和 19）的 11 名男性，其 ZC4H2 基因中存在半合子错义突变，遗传自未受影响或轻度受影响的母亲（参见例如 300897.0002 和 300897.0011）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，与家族中的疾病分开。另外两名男性患者（家族 18 和 24）具有新发半合子错义变异（参见例如 300897.0002）。所有错义变异都会影响高度保守的残基，并且在千人基因组计划或gnomAD数据库中没有发现任何错义变异。 2 个突变 A200V 和 H70Q 的表达未能挽救 zc4h2 缺失斑马鱼的游泳缺陷，表明这些突变具有致病性，并可能导致蛋白质功能下降。弗林茨等人（2019） 指出，在男性患者中几乎从未观察到完全功能丧失的 ZC4H2 突变。
▼ 细胞遗传学
Hirata 等人在一名散发 WRWF 的男孩中（2013） 在 X 染色体上发现了一个从头的同心倒位，断点位于 Xq11.2，涉及 ZC4H2 和 Xq28，其中不包含任何已知基因。对患者细胞的 RT-PCR 显示没有检测到 ZC4H2 转录本，表明重排消除了 ZC4H2 表达。此外，全基因组微阵列分析在 2 名轻度受影响的女孩中发现了 Xq11.2 的小杂合缺失。这些女孩患有远端肌肉无力、弯曲指、马蹄内翻足畸形或跟腱挛缩、语言缺陷和智力障碍。缺失分别为 826 Kb 和 321 Kb，包括 ZC4H2，但没有相邻基因。这些发现表明，ZC4H2 的杂合缺失可以导致临床表型，甚至在女性中也是如此。
赞佐特拉等人（2017） 报道了一名具有严重 Wieacker-Wolff 表型的女孩，她在 11q11.2 上有 429 kb 的缺失，其中 ZC4H2 是唯一已知的基因。该女孩由健康的非近亲父母所生，患有严重的神经发育障碍、明显的手部皱纹和异常的电生理。出生时，她表现出正常的生长参数、小颌畸形、斜视和先天性多发性关节弯曲。她患有双侧髋部半脱位、需要管饲的严重吞咽困难以及运动和认知发育迟缓。 13岁时，她无法站立，语言仅限于少量单词。身高低于第三百分位，体重和头围正常。她有一张不寻常的脸（短头畸形、鼻小柱插入位置低、轻度下颌后缩、耳轮异常、下垂、鼻子突出、上唇红薄、嘴角下垂）。她的手也较小，折痕和挛缩减少，手指尺侧和桡侧偏差，膝盖和马蹄足固定伸展，手指蹼状，手掌折痕减少。神经系统检查显示肌张力减退伴下肢痉挛，上肢深部腱反射活跃，踝反射亢进伴阵挛。她的脊柱核磁共振显示椎管狭窄，尾骨明显尖且向前弯曲。对患者淋巴细胞的 X 失活测试表明，失活是随机的（非倾斜的）。赞佐特拉等人（2017） 表明，ZC4H2 缺失的女性可能与 Wieacker-Wolff 综合征的男性一样受到严重影响。他们还指出，在 Wieacker-Wolff 综合征患者中发现的可变表型使临床识别成为一项挑战。
大久保等人（2018） 报道了一名 4 岁女孩，由健康的非近亲父母所生，具有 Wieacker-Wolff 综合征特征的严重表型，她在 11q11.2 上有 395 kb 的缺失，其中 ZC4H2 是唯一已知的基因。患者出生时肘部、膝盖、肩部和臀部有多处关节挛缩，手指和脚趾重叠，患有先天性马蹄内翻足和腭裂。她的喂养状况不佳，需要放置 G 形管。 6 个月大时，她无法控制头部，伴有躯干肌张力减退，深部腱反射增强，伴有踝阵挛，与痉挛性四肢瘫痪相符。 6个月时的脑MRI显示侧脑室后角增大、胼胝体变薄、髓鞘形成轻度延迟；到 2 岁时，MRI 显示没有明显的髓鞘形成延迟，但出现进行性弥漫性脑萎缩，表明与这种情况相关的脑功能障碍具有进行性。 4岁时，她被发现患有严重的发育迟缓和显着的身体症状，包括明显的面瘫、斜视、鲤鱼嘴、上睑下垂、腭裂、脊柱后侧凸、手指和脚趾重叠以及多处挛缩。脑电图显示无癫痫放电，但清醒时 θ 范围活动紊乱，睡眠时无纺锤波。
▼ 动物模型
梅等人（2015） 发现 zc4h2 斑马鱼直系同源物在发育中的中枢神经系统中表达，主要是在分化祖细胞和成熟神经元和/或神经胶质细胞中。表达主要位于细胞核中。 Zc4h2缺失的斑马鱼表现出胸鳍异常屈曲和胸鳍主动运动、持续游泳运动和平衡问题。他们的眼睛位置也异常，嘴巴张开，下巴持续运动。这些异常与后脑和脊髓中 V2a 和 V2b 中间神经元标记物的丢失以及中脑被盖中 GABA 能中间神经元数量的显着减少有关，如 gad1（605363） 表达减少所证明。野生型人类 ZC4H2 能够恢复突变鱼的行为异常以及 gad1 表达。
