染色体 20q11-q12 缺失综合征

包括常染色体显性 11 型智力发育障碍； MRD11，已包含
智力低下，常染色体显性遗传 11，包括

它代表染色体 20q11-q12 上的连续基因缺失综合征。一名患有常染色体显性智力发育障碍 11（MRD11）的患者被发现其染色体 20q11 上的 EPB41L1 基因发生突变。

▼ 说明

染色体20q11-q12缺失综合征的特点是整体发育迟缓、整体生长不良，有时伴有严重的喂养困难、面部畸形和远端骨骼异常。一些患者可能有听力障碍、视网膜病变或心脏缺陷。它是一种具有可变特征的多系统疾病（Loddo 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

染色体 20q11-q12 缺失综合征

卡利尔等人（2006）报道了一名 4 岁女孩患有宫内生长迟缓、需要肠内喂养的严重喂养困难、肌张力亢进和整体发育迟缓。她 30 个月大时就能走路，但不会说话，并表现出行为异常，包括攻击性、刻板印象和撞头。面部畸形特征包括三角脸、额头大、额叶隆起、斜头畸形、下斜睑裂、距离过远、斜视、鼻翼薄且鼻小柱长、耳朵位置低、人中轮廓分明、嘴唇薄和下颌小后缩。其他特征包括皮肤干燥、无名指弯曲和大脚趾植入低位。脑成像显示皮质萎缩。

波斯米克等人（2014）报道了一名患有 20q11 缺失综合征的 2 岁波兰女孩。她患有产前和产后生长迟缓、需要管饲的严重喂养问题、肌张力低下和呼吸窘迫。她还患有腭裂、卵圆孔未闭、肥厚性心肌病、单侧轴前多指畸形、胃食管反流和周围肌张力增高。婴儿期颅面特征包括小头畸形、倾斜前额、圆脸、拱形眉毛、窄睑裂、眼间距宽、鼻梁宽而突出、鼻脊长、鼻尖宽、下颌后缩、下巴沟深和低位异常耳朵。眼科检查显示斜视、散光、远视和视网膜色素异常。 12个月大时，脸变成三角形，额头高，头发稀疏。她有内眦赘皮、长而突出的人中、薄嘴唇和突出的耳朵。她的智力发育严重受损，语言能力较差，无法孤立行走。

杰德拉扎克等人（2015）报道了 6 名不相关的患者，年龄从 2 个月到 20 岁不等，具有整体发育迟缓、面部特征畸形和与染色体 20q11.2 上从头杂合间质缺失相关的远端骨骼异常。 5 名患者存在新生儿喂养困难，2 名患者各有宫内生长迟缓、心脏缺陷、眼部异常、听力障碍以及脑部影像异常，如皮质萎缩或髓鞘形成延迟。畸形面部特征随时间的推移而有所变化：最初，患者往往表现为下颌后缩、人中短，但后来两者均消失，并出现中面部发育不全、额头高、额部隆起、眼睛深陷和距离过远。其他特征包括耳朵鼻翼发育不全、鼻小柱过长和耳朵异常。患者有不同的远端骨骼缺陷，如短指、斜指、弯曲指、距骨外翻和拇指内收。患者的智力发育不同程度受损，言语和语言能力较差。少数患者能够进入特殊学校但有困难；至少 1 名患者患有自闭症谱系障碍。

洛多等人（2018）报道了一名患有 22q11 缺失综合征的 5 岁女孩。她患有小头畸形，发育不良，轻度发育迟缓，言语能力差，粘膜下腭裂已通过手术修复。畸形特征包括扁平脸、高额头、拱形眉毛、深陷的眼睛、距离过远、内眦赘皮、鼻基宽且鼻翼不发达、上唇薄和下颌前突。她的手和脚还存在远端骨骼异常，即短指畸形和斜指畸形。

智力发育障碍，常染色体显性遗传 11

哈姆丹等人（2011）报道了一名 6 岁男孩患有肌张力减退和智力发育严重受损。他没有癫痫发作；脑成像正常。

▼ 细胞遗传学

卡利尔等人（2006）在一名 4 岁女孩中发现了染色体 20q11.22-q11.23 上的从头杂合 6.6-Mb 间质缺失，该女孩患有发育迟缓、严重喂养困难和畸形特征。删除的区域至少包括88个基因。

Posmyk 等人对一名患有发育迟缓和畸形特征的 2 岁波兰女孩进行了研究（2014）在染色体 20q11.21-q11.23 上发现了一个从头杂合的 5.9-Mb 间质缺失。删除的区域包含 87 个已知基因。

Jedraszak 等人在 6 名患有类似神经发育障碍的无关患者中进行了研究（2015）使用阵列 CGH 鉴定了染色体 20q11.2 的从头杂合缺失，其大小范围为 2.24 Mb 至 7.7 Mb。最小临界区域可以缩小到 1.62 Mb。作者认为，EPB41L1（602879）、SAMHD1（606754）和 GDF5（601146） 3 个基因的丢失可能是某些表型方面的原因。然而，患者5中的缺失不包括EPB41L1或SAMHD1，患者6中的缺失不包括GDF5。作者指出，5 号患者的表型稍轻。

Loddo 等人对一名患有发育迟缓和畸形特征的 5 岁女孩进行了研究（2018）鉴定出染色体 20q11.2-q12 上 7.5 Mb 缺失的低水平嵌合，包括 Jedraszak 等人鉴定的 1.6 Mb 关键区域（2015）。该患者的缺失涉及 72 个基因。作者认为，GDF5 的缺失可能导致骨骼异常，EPB41L1 的缺失可能导致神经系统特征。还假设 GHRH（139190）的参与可能导致生长迟缓。

▼ 遗传

Jedraszak 等人在患有类似神经发育障碍的患者中发现了染色体 20q11.2 的杂合缺失（2015）从头开始。

Hamdan 等人在 MRD11 患者中发现了 EPB41L1 基因的杂合突变（2011）从头开始。

▼ 分子遗传学

Hamdan 等人在患有智力发育障碍 11 的患者中（2011）在染色体 20q11.2-q12 上的 EPB41L1 基因（P854S; 602879.0001）中发现了从头杂合错义突变。该突变影响 4.1N 蛋白 C 端结构域中高度保守的脯氨酸，该结构域与 AMPA 受体亚基结合。免疫共沉淀研究表明，在 HEK293 细胞中，密码子 854 处的脯氨酸替换为丝氨酸可将 4.1N 与 GLUR1（138248）的结合减少 50%。此外，与产生野生型4.1N的细胞相比，在产生突变型4.1N的转染海马神经元中，GLUR1在突触膜上的插入显着减少。该患者属于 95 例散发性非综合征性智力障碍病例中的一员，这些病例接受了与谷氨酸受体功能相关的靶基因组的测序。