托尼-卡尔舒尔综合症; TOKAS

伴有或不伴有手足异常、生殖器异常或先天性膈疝的智力发育障碍
精神发育迟滞，X 连锁 61； MRX61

有证据表明 Tonne-Kalscheuer 综合征（TOKAS）是由染色体 Xq13 上 RLIM 基因（300379）的半合子突变引起的。

▼ 说明

Tonne-Kalscheuer 综合征（TOKAS）是一种 X 连锁隐性遗传性多发性先天异常疾病，有 2 个主要表现。大多数患者表现出从婴儿早期就明显的整体发育迟缓、智力发育受损、言语迟缓、行为异常和步态异常。受影响的个体还具有随着年龄的增长而演变的畸形面部特征、手、脚和指甲的异常，以及伴有生殖器功能减退的泌尿生殖系统异常。一部分受影响较严重的男性在子宫内患上先天性膈疝，这可能导致围产期或过早死亡。女性携带者可能有非常轻微的骨骼或激素异常（Frints 等人，2019 年总结）。

另请参阅 Fryns 综合征（229850），这是一种具有重叠特征的常染色体隐性遗传疾病。

▼ 临床特征

托尼等人（2015）报道了一个 3 代挪威家庭，其中 4 名男性患有智力障碍。这些患者年龄从 5.5 岁到 71 岁不等，患有精神运动发育迟缓、轻度至中度智力障碍、言语能力差以及自闭症特征。轻度畸形特征包括宽额头、发际线后退的细发、距离过远、宽鼻梁和大鼻子。其他特征包括步态僵硬和进食困难。 2例患者脑部影像学基本正常。女性家庭成员未受影响。

胡等人（2016）报道了 3 个不相关的家庭（T11、D72 和 AU31）患有 TOKAS。 2 个家庭中受影响的男性患有非特异性轻度至重度智力障碍。第三个家庭中受影响的个体有智力障碍、各种行为问题、小头畸形、小颌畸形和隐睾。女性家庭成员未受影响。

弗林茨等人（2019）报道了 4 个不相关的家庭（家庭 C、E、G 和 I），其中数名男性个体患有与智力发育受损和神经系统异常相关的复杂的多发性先天异常疾病。作者还回顾了之前报道的 5 个家族的特征，包括 B 家族（Tonne 等，2015）和 D、F 和 H 家族（Hu 等，2016）。弗林茨等人（2019）也报道了一个具有类似特征的单例病例（A 族）。总体而言，共有来自 9 个家庭的 40 名男性受影响，其中包括 3 名胎儿、8 名已故新生儿、9 名男孩和 20 名成人。 12 名受影响的男性因先天性畸形而在出生时死亡，最常见的是先天性膈疝（CDH）并伴有肺发育不全。 29 名幸存患者的年龄介于儿童期和成年晚期（最高 75 岁）之间，所有患者在婴儿期均出现明显的整体发育迟缓，并与言语迟缓相关，包括一些人无法言语，以及边缘至严重的认知功能障碍。几乎所有人都有行为异常，包括童年时期的害羞和自闭症样特征，以及更具攻击性的特征，包括发脾气或愤怒爆发、焦虑、自残行为、强迫症样行为和多动症。三名患者的癫痫发作得到了良好控制。其他更多变的神经系统特征包括广泛的步态、反射亢进的痉挛、震颤、由于腭咽功能不全导致的流口水和吞咽困难以及先天性心脏缺陷。进行脑成像时，通常是正常的，尽管一些患者存在非特异性白质异常。出生时，大多数患者存在生长迟缓，伴有小头畸形、张力减退和畸形面部特征，包括宽额头、宽和/或高鼻梁、距过远、侧眉毛直、下斜睑裂和小嘴小颌。面部特征发生进化，成人出现窄脸、窄高鼻梁、眼距低下、颧骨发育不全、嘴角下垂、表情悲伤等特征。有些患者身材矮小，大多数患者体型偏瘦。大多数患者还存在生殖器异常，包括阴茎和睾丸小、隐睾和尿道下裂，以及远端骨骼异常，包括短而宽的拇指、扁平足和指甲异常。女性携带者具有正常的认知和行为，但少数具有身体特征，包括身材矮小、拇指宽、远端指骨短和扁平足。此外，一些女性携带者有卵巢早衰（POI）的临床或生化证据。

▼ 遗传

Tonne 等人报告的 TOKAS 在家庭中的遗传模式（2015）与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tonne 等人在来自挪威第 3 代家庭的 4 名患有 TOKAS 的男性中发现了这种情况（2015）鉴定了 RLIM 基因中的半合子错义突变（Y356C; 300379.0001）。该变异是通过全外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离。

Hu 等人在来自 3 个不相关家庭的 TOKAS 受影响男性中（2016）在 RLIM 基因中鉴定出 3 个不同的半合错义突变：P587R（300379.0002）、R387C（300379.0003）和 R599C（300379.0004）。这些突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究。

在 4 个患有 TOKAS 的无关家庭的受影响成员中，Frints 等人（2019）鉴定了 RLIM 基因中的 4 个不同的半合子错义突变：R365C（300379.0005）、D598N（300379.0006）、R611C（300379.0007）和 Y577H。另一个具有相似表型的男孩（A 族）携带意义不明的半合子 P77L 变异。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离，包括未受影响或轻度受影响的女性携带者。弗林茨等人（2019）还回顾了 Tonne 等人报道的 4 个家族，他们将其称为 B、D、F 和 H 家族（2015）和胡等人（2016）。所有报告的突变均发生在外显子 5 中，P77L 除外，P77L 位于外显子 4 中。三个突变（Y356C、R365C 和 R387C）位于推定的基本结合域中，HEK293 细胞中的体外功能表达研究显示 RLIM 泛素连接酶略有增加与野生型相比，这些变体产生的活性。对 C 端催化 RING-H2 锌指结构域中发生的 4 个额外突变（P587R、D598N、R599C 和 R611C）进行的类似研究导致泛素连接酶活性与野生型相比降低。没有明显的基因型/表型相关性。将错义变体表达到敲低 rlim 基因的斑马鱼中，未能挽救小头畸形表型，这表明它们都导致了功能丧失效应。对 14 名女性携带者细胞的分析显示，与对照组相比，X 失活高度倾斜（87-100%），可能导致突变等位基因沉默。

▼ 动物模型

弗林茨等人（2019）发现使用吗啡啉敲低和 CRISPR/Cas9 基因编辑敲低斑马鱼 rlim 同源物会导致小头畸形。