UDP-糖基转移酶 1 家族，多肽 A9； UGT1A9

HGNC 批准的基因符号：UGT1A9

细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:233,671,898-233,773,300（来自 NCBI）

▼ 说明

UDP 糖基转移酶（UGT；EC 2.4.1.17）超家族的酶将糖基与亲脂性底物共价连接。 UGT1A酶，例如UGT1A9，有效地利用UDP-葡萄糖醛酸作为糖基供体，对于内源性和外来化学物质的解毒具有不可估量的价值，因为糖基化化学物质更易溶于水，因此更容易排出体外。包括 UGT1A9 在内的多种 UGT1A 酶由染色体 2q37 上的 UGT1A 基因复合体编码。在该复合体中，9 个可行的第一个外显子孤立剪接至 4 个常见外显子，生成 9 个具有独特 5 引物末端和相同 3 引物末端的 UGT1A 转录本。 UGT1A9 与 UGT1A 基因复合体中的每个第一个外显子一样，被认为是与 4 个常见外显子相关的独特基因（Gong 等人，2001 年；Mackenzie 等人，2005 年）。有关 UGT1A 基因复合体的更多信息，请参阅 191740。

▼ 克隆与表达

Wooster 等人通过使用 UGT1A6（606431） 探针筛选肝脏 cDNA 文库（1991） 分离出编码 UGT1A9 的 cDNA，他们将其命名为 HLUGP4。推导的 531 个氨基酸的蛋白质与 UGT1A1 具有 67% 的整体序列同一性，但在 N 末端只有 38%。蛋白质印迹分析显示 56 kD 蛋白质的表达。

Basu 等人使用 Northern blot 分析（2004） 检测了 UGT1A1（191740）、UGT1A7（606432）、UGT1A8（606433）、UGT1A9 和 UGT1A10（606435） 的组织特异性表达。 UGT1A9在肾脏、空肠、回肠、结肠和直肠中高表达，在肝脏中表达较低。原位杂交显示UGT1A9在十二指肠肠上皮细胞中表达最高，在回肠粘膜层和结肠分泌粘液的杯状细胞中表达逐渐降低。

▼ 基因功能

Wooster 等人的泛函分析（1991）表明，与UGT1A6一样，UGT1A9对卤代酚最有活性，而UGT1A9对简单酚的活性更高。

芬德利等人（2000） 报道称，从甲状腺释放的主要甲状腺激素 T4 和不活动的大鼠 T3 被克隆表达的胆红素 UGT1A1 和苯酚 UGT1A9 葡萄糖醛酸化。 Crigler-Najjar（参见 218800）微粒体样品的结果表明，UGT1A1 是肝脏中甲状腺激素葡萄糖醛酸化的主要贡献者，而大鼠 T3 是优先底物。在肾微粒体中，甲状腺激素葡萄糖醛酸化更加复杂，这表明可能不仅仅涉及 UGT1A9 亚型。生物活性 T3 并未被这些异构体和其他 UGT 显着葡萄糖醛酸化，并且可能涉及磺基转移酶。

库尔克拉等人（2003） 发现，与 UGT1A1、UGT1A3（606428）、UGT1A4（606429）、UGT1A6、UGT2B4（600067）、UGT2B7（600068） 和 UGT2B15（600069） 不同，his 标记的 UGT1A9 并未被洗涤剂 Triton X 完全抑制-100并且仍然能够与α-萘酚和东莨菪碱进行葡萄糖醛酸化，但不能与恩他卡朋和其他苷元进行葡萄糖醛酸化。 UGT1A9 的色谱纯化证实了这些活性。库尔克拉等人（2003） 得出结论，重组 UGT1A9 是一种稳定的同源二聚酶

巴苏等人（2004）表明UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9和UGT1A10代谢多种化学物质，主要是类黄酮、蒽醌、碳氢化合物和简单酚类。它们还根据特定底物表现出不同的最佳 pH 值，并且对高底物浓度的反应也不同。 UGT1A9 的最适 pH 值为 7.6。

▼ 测绘

哈丁等人（1989, 1990） 使用 cDNA 探针对人-啮齿动物体细胞杂交 DNA 进行 Southern 印迹分析，并确定苯酚 UDPGT 由位于 2 号染色体上的单个基因 UGT1 编码。

▼ 分子遗传学

恩他卡朋和托卡朋是高亲和力 COMT（116790） 抑制剂，用于治疗帕金森病（PD；168600）。两种化合物均通过 UGT1A9 进行葡萄糖醛酸化消除。马蒂诺尼等人（2005） 报道了 2 名患有 PD 的无关女性，她们患有 COMT 抑制剂诱导的无症状肝功能障碍，表现为血清肝转氨酶升高，与 UGT1A9 多态性相关。两名患者的 UGT1A9 基因启动子部分都有 A（T）9AT 序列，导致酶水平下降。一名患者的 UGT1A9 基因外显子 1 中还携带非同义 SNP UGT1A9*3，这导致葡萄糖醛酸化减少。 RT-PCR 显示 UGT1A9 mRNA 水平降低，与基因转录减少一致。在这两种情况下，停药后肝功能障碍完全逆转。马蒂诺尼等人（2005）表明UGT1A9弱代谢基因型可能容易发生COMT抑制剂诱导的肝毒性。