A-激酶锚定蛋白 5； AKAP5

A-激酶锚定蛋白，79-KD； AKAP79
AKAP75，牛，
的同源物 AKAP150，小鼠，同系物

HGNC 批准的基因符号：AKAP5

细胞遗传学位置：14q23.3 基因组坐标（GRCh38）：14:64,465,499-64,474,503（来自 NCBI）

▼ 说明

A 激酶锚定蛋白（AKAP）（例如 AKAP5）通过将蛋白激酶和磷酸酶引导至其首选底物来确保第二信使信号转导事件的保真度。 AKAP5 将蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）、钙/钙调蛋白依赖性磷酸酶 PP2B（参见 114105）和蛋白激酶 C（PKC；参见 176960）带到突触后膜，在那里它们促进离子通道的磷酸化依赖性调节（ Tunquist 等人的总结，2008）。

▼ 克隆与表达

Carr 等人通过筛选人甲状腺 cDNA 文库中的 PKA II 型调节（RII） 亚基（参见 176912）锚定蛋白（1991） 分离出编码 AKAP 家族新成员 AKAP5 的 cDNA，作者将其命名为 H21。推导的 AKAP5 蛋白含有 427 个氨基酸，具有 14 个氨基酸的两亲性螺旋，这是 RII 结合的关键二级结构。

Tunquist 等人使用免疫组织化学分析（2008） 发现 AKAP5 的小鼠同源物 Akap150 在多个海马结构中表达，包括 CA1、CA3 和齿状回。在培养的海马神经元中，Akap150 集中在树突和棘中。

▼ 基因功能

Hirsch 等人利用人 AKAP79 及其牛同源物 Akap75 与 RII-β（PRKAR2B; 176912） 的结合研究（1992） 确定这些蛋白质与颗粒细胞内结构相关。螺旋轮分析揭示了 N 端 179 个氨基酸内可能存在两亲性螺旋。

通过蛋白质印迹分析，Carr 等人（1992） 证明 AKAP5 主要在大脑皮层中表达，并且是富含 RII PKA 共定位的突触后密度（PSD） 的组分的组成部分。突变分析表明，在两亲性螺旋的许多位置上取代脯氨酸，但在蛋白质的其他位置上没有破坏 RII 结合。作者认为 AKAP5 可能将 RII PKA 锚定在 PSD 上并参与突触后事件的调节。

Schillace 等人使用 RII 叠加测定和共聚焦显微镜（2002） 证明了 T 淋巴细胞中的 AKAP5 表达。他们认为 AKAP5 可能通过破坏 NFAT（参见 600489）的钙调神经磷酸酶（参见 114105）依赖性去磷酸化来抑制白细胞介素 2（IL2；147680）转录。

Williams（2002） 使用 RII 叠加分析在小鼠 T 细胞中鉴定出至少 8 个 AKAP，包括 Akap5。使用 AKAP 与 PKA 结合的抑制剂，作者观察到 Il2（147680）、Il4（147780）、Il5（147850） 和 Ifng（147570） 的产生水平增加，以及 T 细胞增殖，特别是在抗原的存在。 Williams（2002） 得出结论，AKAP 在调节 T 淋巴细胞的活性和确定它们对传入的 cAMP 信号的敏感性方面非常重要。

M 型钾通道对神经元兴奋性发挥负控制作用，并可被 G 蛋白偶联受体抑制。霍希等人（2003） 表明 Akap150 作为 PKC 的锚并直接结合到 Kcnq2（602235） M 型钾通道亚基的细胞内区域。功能研究表明，Akap150 促进 PKC 诱导的 Kcnq2 丝氨酸磷酸化，进而促进毒蕈碱受体诱导的大鼠颈上神经节神经元 M 电流的抑制。

▼ 生化特征

Smith 等人使用单粒子电子显微镜（2017） 证明 AKAP79 将 PKA RII 子组件限制在其目标的 150 至 250 埃范围内。天然质谱法证实这些大分子组装体掺入了化学计量的 cAMP。化学生物学和活细胞成像技术表明，具有催化活性的 PKA 全酶在细胞质内保持完整。史密斯等人（2017） 得出的结论是，他们的发现表明锚定 PKA 全酶作用的参数比预期的要严格得多。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 AKAP5 基因分配给染色体 14q21-q24（M90359）。

▼ 动物模型

通奎斯特等人（2008） 以预期的频率获得了 Akap150 -/- 小鼠。 Akap150 -/- 大脑未见明显形态异常，培养的 Akap150 -/- 海马神经元形态和树突棘数量正常。然而，Akap150 的缺乏扰乱了 PKA 全酶对树突棘的靶向，导致 PKA 在树突轴上积累。 PKA 的错误定位降低了突触后 AMPA 受体 Glur1（GRIA1; 138248） 亚基的磷酸化，导致受体明显的激动剂依赖性下调并改变了突触传递。与野生型小鼠相比，Akap150 -/- 小鼠表现出空间记忆、运动协调和力量缺陷、焦虑减少以及毒蕈碱激动剂诱导的癫痫发作改变。