ROGDI 非典型亮氨酸拉链; ROGDI
ROGDI，果蝇，同源物
HGNC 批准的基因符号：ROGDI
细胞遗传学位置：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:4,796,968-4,802,633（来自 NCBI）
▼ 说明
ROGDI 基因编码亮氨酸拉链蛋白，在人脑和脊髓中高表达（Mory 等，2012）。
▼ 克隆与表达
绍西格等人（2012） 鉴定了 16 号染色体区域内的 ROGDI 基因与 Kohlschutter-Tonz 综合征（226750） 相关。推导的 287 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 32 kD，预计会折叠成球状结构。定量RT-PCR检测到ROGDI在所有检查的22个组织中表达，其中在脊髓中表达最高，其次是脑、心脏和骨髓，在胸腺、睾丸和淋巴细胞中表达最弱。胎儿大脑中的表达远低于成人大脑中的表达。
莫里等人（2012）发现ROGDI基因在多种人体组织中广泛表达，包括成人脑、脊髓、外周血、心脏和骨髓。最高表达在脊髓和大脑中。在许多其他组织中发现较低的表达，包括胎儿大脑。 HEK293细胞、血液单核细胞和成纤维细胞的免疫组织化学研究表明，ROGDI蛋白主要在细胞核和核膜上表达。
▼ 基因结构
绍西格等人（2012） 确定 ROGDI 基因包含 11 个外显子，跨度超过 5.98 kb。所有外显子都在编码。
▼ 测绘
绍西格等人（2012） 指出 ROGDI 基因定位于染色体 16p13.3。
▼ 分子遗传学
Schossig 等人在患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750） 的 3 个不相关家庭的受影响成员中（2012） 鉴定了 ROGDI 基因（614574.0001-614574.0004） 中的纯合或复合杂合突变。第一个家族中的突变（Schossig et al., 2007）通过连锁分析和自合性图谱进行鉴定，然后进行全外显子组测序并通过桑格测序进行确认。 Haberlandt 等人此前曾报道过第二名患者（2006），第三位患者被发现是Kohlschutter等人报道的原生家庭的远亲（1974）。所有突变预计都是无效的，可能导致蛋白质功能完全丧失。该疾病的特点是早发性癫痫发作、严重的精神运动迟缓、痉挛和釉质生成不全。同时且孤立地，莫里等人（2012） 在来自 5 个德鲁兹家族的 14 名 KTZS 患者中发现了 ROGDI 基因中常见的截短突变（R157X; 614574.0005）。其中三个家庭属于一个大的近亲家族，所有家庭都来自以色列北部的同一个小村庄。所有未受影响的父母和同胞的突变都是杂合的，在来自同一社区的 100 名未受影响的德鲁兹人中，有 10 人发现该突变处于杂合状态。尽管表型是一致的，但它是可变的。所有患者均出现癫痫发作、严重的整体发育迟缓、痉挛和釉质生成不全。智力障碍的严重程度与癫痫发作的严重程度有关，因此该疾病可被视为癫痫性脑病。 Schossig 等人（2012）和莫里等人（2012） 指出，酵母 2-杂交筛选表明 ROGDI 和 DISC1（605210） 之间存在相互作用，DISC1 是一种参与细胞骨架稳定性、神经元迁移、细胞内转移和细胞分裂的蛋白质（Camargo 等人，2007）。
Tucci 等人结合使用全外显子组测序、连锁分析和桑格测序（2013） 在 5 个 KTZS 家族的受影响成员中鉴定出 ROGDI 基因中的 4 种不同的双等位基因突变（参见例如 614574.0006-614574.0008）。这些患者呈现出该疾病的典型核心特征。相比之下，在另外 5 个具有相似表型但表现出非典型特征的家族中未发现 ROGDI 突变。图奇等人（2013） 指出，研究结果证实了 Schossig 等人的报告（2012）和莫里等人（2012） 功能丧失变异导致了这种疾病。然而，该报告还表明该疾病的非典型形式存在遗传异质性。
▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：
.0001 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
ROGDI，2-BP DEL，229CT
2 名摩洛哥同胞患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750），最初由 Schossig 等人报道（2007），Schossig 等人（2012） 在 ROGDI 基因的外显子 4 中发现了纯合 2-bp 缺失（229_230delCT），导致移码和过早终止。未受影响的近亲父母的突变是杂合的，在千人基因组计划数据库中未发现这种突变。该突变通过连锁分析和自合性图谱进行鉴定，然后进行全外显子组测序，并通过桑格测序进行确认。
.0002 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
罗格迪、GLN96TER
一名 18 岁奥地利男孩患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750），最初由 Haberlandt 等人报道（2006），Schossig 等人（2012） 在 ROGDI 基因的外显子 5 中发现了纯合 286C-T 转换，导致 gln96-to-ter（Q96X） 取代和无义介导的 mRNA 衰减。未受影响的父母是突变杂合子。
.0003 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
ROGDI、IVS7DS、G-C、+5
Schossig 等人对一名患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750） 的远亲父母所生的 9 岁女孩进行了研究（2012） 鉴定了 ROGDI 基因内含子 7 中 2 个剪接位点突变的复合杂合性：遗传自父亲的供体位点（531+5G-C） 中的 G-to-C 颠换，以及 A-to-T 转换位于从母亲遗传的受体位点（532-2A-T；614574.0004）。 RNA和cDNA分析表明，531+5G-C突变导致外显子7的框内缺失，而532-2A-T突变导致异常转录物，在外显子8之前包含额外的83个核苷酸，并最终跟随通过终止密码子；该转录本受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。家谱研究显示，该女孩与最初由 Kohlschutter 等人报道的受影响个体的母亲有远亲关系（1974）通过母系（6代之前）和父系（9代之前）。 Kohlschutter 等人报告称，在该患者未受影响的母亲和兄弟姐妹中发现了 532-2A-T 突变的杂合性（1974）。这些发现表明，他们有一个共同的祖先，生活在 18 世纪的瑞士沙琴塔尔山谷。
.0004 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
ROGDI、IVS7AS、A-T、-2
Schossig 等人讨论了在 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750） 患者的复合杂合状态下发现的 ROGD1 基因（532-2A-T） 剪接位点突变（2012），参见 614574.0003。
.0005 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
ROGDI、ARG157TER
Mory 等人对来自 5 个德鲁兹家族的患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750） 的 14 名患者进行了研究（2012） 在 RODGI 基因的外显子 7 中鉴定出纯合 469C-T 转换，导致 arg157-to-ter（R157X） 取代并导致高度保守的 C 末端结构域的删除。其中三个家庭属于一个大的近亲家族，所有家庭都来自以色列北部的同一个小村庄。所有未受影响的父母和同胞的突变都是杂合的，在来自同一社区的 100 名未受影响的德鲁兹人中，有 10 人发现该突变处于杂合状态。来自以色列其他地区的 100 名德鲁兹人或外显子组变异服务器中未发现该突变。尽管表型是一致的，但它是可变的。所有患者均出现癫痫发作、严重的整体发育迟缓、痉挛和釉质生成不全。智力障碍的严重程度与癫痫发作的严重程度有关，因此该疾病可被视为癫痫性脑病。
.0006 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合征
ROGDI，1-BP DEL，507C
在西西里一个患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750） 的家庭成员中，最初由 Christodoulou 等人报道（1988），图奇等人（2013） 在 ROGDI 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（507delC），导致移码和提前终止（Glu170ArgfsTer72）。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序来鉴定的。在一名来自德国的患有这种疾病的患者中也发现了相同的纯合突变。未受影响的父母是突变杂合子。对患者细胞的 RT-PCT 分析表明突变转录物受到无义介导的 mRNA 衰减。
.0007 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合征
ROGDI、8-BP DEL、内含子 1
2 名同胞，由西西里近亲父母所生，患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750），最初由 Musumeci 等人报道（1995），图奇等人（2013） 鉴定出 ROGDI 基因内含子 1 中的纯合缺失（46-37_46-30del）。每个未受影响的亲本都是杂合的缺失，这是通过桑格测序鉴定的。通过片段分析证实了删除。图奇等人（2013）指出外显子组测序未检测到该缺失。
.0008 KOHLSCHUTTER-TONZ 综合症
ROGDI、12-BP DEL、内含子 1
在 2 名同胞中，父母无血缘关系的德国人出生，患有 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750），最初由 Petermoller 等人报道（1993），图奇等人（2013） 在 ROGDI 基因的内含子 1（45+9_45+20del） 中发现了纯合 12-bp 缺失。每个未受影响的亲本都是杂合的缺失，这是通过桑格测序鉴定的。通过片段分析证实了删除。 RT-PCR 产品分析表明，该缺失导致缺失 12 个缺失碱基对的突变 61 bp 内含子 1 的保留，阻止了剪接机制对内含子 1 的识别，并导致外显子 3（Glu16ValfsTer57） 发生移码和过早终止。 。
