面部畸形、免疫缺陷、青斑和身材矮小； FILS

有证据表明面部畸形、免疫缺陷、青斑和身材矮小（FILS） 是由染色体 12q24 上 POLE 基因（174762） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

FILS 综合征的特点是轻度面部畸形，主要是颧骨发育不全、出生后皮肤出现青斑、免疫缺陷导致反复感染以及身材矮小（Pachlopnik Schmid 等人，2012 年总结）。

▼ 临床特征

帕赫洛普尼克·施密德等人（2012） 报道了一个大型的多代近亲法国亲属，其中 11 个人表现出一系列特征，包括轻度面部畸形、免疫缺陷、青斑和身材矮小。另外三名家庭成员表现出这 4 种特征中的 2 种或 3 种。面部畸形包括前额高和颧骨发育不全。青斑通常从出生时就存在，除 1 名患者外，所有患者的脸颊、前臂和/或腿部皮肤上都存在青斑。随着年龄的增长，脸颊毛细血管扩张变得明显。在儿童早期观察到生长障碍，并导致成年后出现不同程度的身材矮小。头围正常，导致相对大头畸形。三名患者患有骨发育不良并伴有疼痛，研究显示骨腔病变、皮质增厚以及长骨干的模型缺陷。除 2 名患者外，所有患者均患有免疫缺陷，导致反复呼吸道感染和脑膜炎。实验室研究显示 IgM 和 IgG2 水平降低、同血凝素滴度降低、多糖抗原抗体缺乏以及记忆 B 细胞计数低。此外，一些患者的初始 T 细胞计数较低且 T 细胞增殖减少。没有观察到过敏、自身免疫、机会性感染和恶性肿瘤。姐妹染色单体交换正常。

蒂福等人（2015） 研究了一名表现出宫内生长迟缓（IUGR） 并患有产后身材矮小和小头畸形的巴勒斯坦女孩（CMH812）。畸形特征包括颧骨和下颌发育不全、鼻梁和鼻小柱突出、睑裂下斜、嘴巴小、耳朵位置低、后旋。几个月后，面部和四肢出现花边网状色素沉着。萌出的牙齿很小且发育不良。她患有慢性鼻窦炎和肺部感染并伴有化脓性中耳炎。 20个月大时，她因全血细胞减少、脾肿大、肝炎和急性巨细胞病毒感染而住院。结果发现，她的 IgM、IgG2 和 IgG4 水平较低，并且对肺炎球菌疫苗没有表现出血清学反应，也没有对百日咳或念珠菌抗原表现出淋巴细胞反应。

▼ 遗传

Pachlopnik Schmid 等人报告的 FILS 在家族中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Pachlopnik Schmid 等人通过对一个具有 FILS 的大型近亲法国家族进行全基因组纯合性作图（2012） 在染色体 12q 上发现了一个常见的 2 Mb 区域（对数值为 11）。

▼ 分子遗传学

Pachlopnik Schmid 等人通过纯合性作图，然后对具有 FILS 的法国近亲家族进行候选基因测序（2012） 鉴定出 POLE 基因中的纯合剪接位点突变（174762.0002）。对患者 T 细胞的 PCR 分析显示有 2 种类型的 POLE 转录本：野生型（10%） 和缺乏外显子 34 的突变转录本（90%）。对患者 T 细胞、B 细胞、软骨细胞和成骨细胞的研究表明，细胞增殖和细胞周期的 G1 期至 S 期进展受到损害。

在一名患有 FILS 的 2 岁巴勒斯坦女孩（CMH812） 中，Thiffault 等人（2015） 进行了外显子组测序，并鉴定了 Pachlopnik Schmid 等人之前在法国 FILS 家族中发现的相同 POLE 剪接位点突变的纯合性（2012）。 Thiffault 等人指出，与具有相同突变的法国患者相比，这名女孩的生长和免疫力受损更严重（2015） 表明其他 POLE 亚基或 MMR 基因中的罕见变异可能充当遗传修饰剂；然而，在 MMR 基因、POLE1 相互作用蛋白或其他 DNA 断裂/不稳定综合征基因中没有检测到其他罕见变异。