肌张力低下、共济失调和发育迟缓综合征; HADDS

有证据表明张力减退、共济失调和发育迟缓综合征（HADDS） 是由染色体 10q26 上的 EBF3 基因（607407） 杂合突变引起的。

▼ 说明

肌张力低下、共济失调和发育迟缓综合征（HADDS） 是一种神经发育综合征，其特征为先天性肌张力低下、精神运动发育迟缓、伴有语言发育迟缓的各种智力障碍、各种面部特征畸形和共济失调，通常与小脑发育不全相关。一些患者可能存在泌尿生殖系统异常（Sleven 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

哈姆斯等人（2017） 报道了来自 9 个无关家庭的 10 名患者，他们患有从婴儿期起就明显的整体发育迟缓、智力障碍和言语迟缓。患者年龄从2岁到25岁不等。大多数患者早期出现躯干肌张力减退，后来出现共济失调。大多数患者的脑成像正常，但有 2 名患者存在小脑发育不全。存在常见但可变的轻度畸形特征，包括高额头、长脸、深人中、高鼻梁、直眉毛、斜视、低位且后旋的耳朵以及短或宽的下巴。两个兄弟姐妹出现癫痫发作。

曹等人（2017） 报告了 3 名无血缘关系的儿童，一名男孩和两名女孩，患有全面发育迟缓、智力障碍、表达性言语障碍伴构音障碍、吞咽困难、先天性肌张力低下、头部控制能力差、行走迟缓和共济失调。其中一个孩子是太平洋岛民，有中国和日本血统，另一个是非裔美国人血统，第三个是欧洲血统。两名母亲报告胎动减少。患者还具有多种轻度畸形特征，包括椭圆形或三角形肌病面容、耳上耳轮过度折叠、耳朵位置低、鼻孔前倾、内眦赘皮、嘴角下垂和斜视。此外，男孩患有小阴茎、隐睾和睾丸衰竭，其中一名女孩的大阴唇体积轻度缩小。 2 名患者的脑部影像显示小脑发育不全，但第 3 名患者的脑部影像显示正常。两名患者对疼痛不敏感，并且都表现出某种类型的刻板行为。更多变化的特征包括散光、胃食管反流、乳头内陷、轻度膀胱输尿管反流、辨距困难和失用症。

斯莱文等人（2017） 报道了来自 7 个无关家庭的 8 名儿童患有整体发育迟缓、肌张力低下、行走迟缓和共济失调。这些患者有轻度智力障碍，言语迟缓，但 4 名就读于主流学校，4 名就读于特殊学校。畸形面部特征多种多样，但包括突出的额头、直眉毛、一字眉、深陷的眼睛、斜视、管状鼻子、宽鼻尖、薄上唇、下垂的嘴和低位的耳朵。 4 名患者身材矮小，2 名患者患有小头畸形。 3 例患者出现膀胱输尿管反流，1 例患者左隐睾，1 例患者痛阈高。 4 名患者脑部影像正常，1 名小脑发育不全，1 名髓鞘形成延迟，1 名小脑皮质轻微发育不良。

戴瑟罗斯等人（2022） 报告了对 41 名 HADDS 和 EBF3 基因突变患者的表型评估。经常出现语言和运动发育迟缓的现象。超过 97% 的患者存在言语发育迟缓，其中超过 85% 的患者存在语言表达迟缓。运动特征包括肌张力低下（100%）、运动发育迟缓（98%）、共济失调（78%）、不协调（63%）和肌张力亢进（39%）。 34% 的患者出现脑电图异常； 20% 出现热性惊厥，15% 出现无端惊厥。 95% 的患者出现慢性疼痛反应减弱，并伴有其他感觉特征（例如 54% 的患者出现重复性瘙痒行为）。神经精神检查结果显示 68% 的人有自闭症特征，27% 的人被正式诊断为自闭症。最常受影响的大脑结构是小脑，29% 的患者出现这种情况。 83% 出现颅面特征，88% 出现便秘，59% 出现胃食管反流，88% 出现斜视。尿路感染很常见（46%），44% 的患者复发尿路感染。

▼ 分子遗传学

Harms 等人在 2 名患有肌张力低下、共济失调和发育迟缓综合征的同胞中（2017） 发现了 EBF3 基因的杂合突变（607407.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自一位未受影响的母亲，她是该突变的镶嵌体。作者报告了另外 8 名 HADDS 患者；这些患者中的变异均是从头发生的（例如，参见 607407.0002-607407.0004），据说是由孤立提交给 GeneMatcher 的小组通过全外显子组测序鉴定的。有 5 个错义突变，全部发生在 DNA 结合结构域中高度保守的残基处，还有 4 个移码、剪接位点或无义突变。体外功能表达研究表明，突变导致报告基因转录激活能力显着降低。一些突变表现出显性失活效应，而另一些突变似乎导致功能丧失。研究结果表明，破坏 EBF3 介导的转录调控的变异会导致智力障碍和发育迟缓。

Chao 等人在 3 名患有 HADDS 的无关儿童中进行了研究（2017） 鉴定了影响 EBF3 基因中相同残基的从头杂合错义突变（R163Q, 607407.0005 和 R163L, 607407.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，R163Q 变体导致功能完全丧失，而 R163L 是亚等位基因。这两种变体都无法挽救果蝇的胚胎致死率和神经系统发育缺陷，导致 Ebf3 同源物（“knot”或“collier”）纯合缺失，这表明突变导致功能丧失。曹等人（2017） 指出 EBF3 受到 ARX（300382） 的转录抑制，并且 ARX 中的功能获得性突变会抑制 EBF3，导致重叠的神经发育障碍，这表明存在共同的转录级联途径。

Sleven 等人对来自 7 个无关家庭的 8 名 HADDS 患者进行了研究（2017） 鉴定了 EBF3 基因中的杂合突变（参见例如 607407.0003；607407.0007-607407.0010）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 6 名患者的突变是从头发生的； 2 名受影响的同胞从嵌合父母那里遗传了突变。这些变体包括 3 个错义突变和 2 个剪接位点突变、一个移码突变和一个无义突变。错义突变的体外功能研究表明，与野生型相比，它们导致 EBF3 转录功能受损。突变错义蛋白能够与野生型 EBF3 形成异二聚体，表明它们可能具有显性负效应。然而，斯莱文等人（2017） 的结论是，作用机制很可能与功能丧失有关，导致发育早期 EBF3 转录激活减少。

戴瑟罗斯等人（2022） 对 41 名具有影响 EBF3 基因变异的患者进行了基因型评估。 27 名患者（66%） 患有新发突变，5 名患者有受影响的父母（4 名母亲和 1 名父亲），2 名患者的受影响父母有嵌合体（1 名母亲和 1 名父亲）。 7 名患者的遗传情况要么未知，要么家人选择不进行检测。在他们的 41 名患者队列中，7 名患者具有非编码 EBF3 变异，2 名患者存在破坏 EBF3 位点的 10q26 缺失（609625），32 名患者具有编码 EBF3 变异。作者还回顾了 47 名先前报告的 EBF3 突变患者，并鉴定出 5 名患者存在非编码变异，5 名患者存在破坏 EBF3 基因的 10q26 缺失，37 名患者存在编码 EBF3 变异。总体而言，大多数 EBF3 变体聚集在 N 端 DNA 结合结构域内，其中许多位于锌指结构域的 5 个氨基酸内，这是稳定 EBF3 与 DNA 靶标之间相互作用所必需的。 9 个无关个体（其中 10% 具有致病性 EBF3 变异）影响了第 163 位的精氨酸残基（4 个中的 R163Q，607407.0005；2 个中的 R163P，607407.0007；2 个中的 R163W，以及 1 个中的 R163L，607407.0006）。其他复发性变异包括影响 9 名个体中 209 位精氨酸残基的变异，其中包括 5 名患者中的 R209W（607407.0001）。戴瑟罗斯等人（2022） 假设这些从头变异可能由于它们位于 CpG-二核苷酸岛（突变热点）中而反复出现。作者对果蝇进行了体内研究和转录激活的体外研究。影响锌指结构域的变体无法恢复果蝇的活力并损害转录激活，而影响DNA结合结构域的复发性R209W变体能够部分挽救果蝇的活力并保留转录激活。

▼ 基因型/表型相关性

Deisseroth 等人对 41 名 HADDS 患者进行了回顾（2022） 确定了症状严重程度风险与主要破坏 EBF3 锌指结构域的错义变异之间的相关性。