常染色体隐性耳聋 68； DFNB68

有证据表明常染色体隐性耳聋 68（DFNB68） 是由染色体 19p13 上的 S1PR2 基因（605111） 纯合突变引起的。

▼ 临床特征

桑托斯等人（2006） 报道了 2 个巴基斯坦近亲家庭患有常染色体隐性遗传非综合征性先天性感音神经性听力损失。 Santos 等人报道了其中一个家族（DEM4154） 的后续行动（2006） 对肢体畸形或任何其他综合征特征呈阴性，Santos-Cortez 等人（2016） 发现 7 名受影响者中有 6 人有严重的不对称下肢异常，包括胫骨短和/或弯曲、腓骨弯曲或缺失，以及膝关节缺失。各种足部缺陷包括手指重叠或缺失以及软组织融合的并指。一名患者仅有轻度足部畸形，中足和指间折痕突出，并有杵状趾；他的膝盖和脚部的 X 光检查显示，右膝内侧关节间隙丧失，右腓骨上端有溶解性病变，右舟骨缺失，似乎与距骨融合。此外，所有受影响个体的手都显示出长手指和无名指弯曲指，但没有X光照片。作者表示，总体而言，不对称的下肢畸形类似于胫骨半肢畸形伴分足畸形。 Santos-Cortez 等人报告的第二个巴基斯坦近亲家庭（PKDF1400） 中（2016），受影响的个体在所有频率上都有严重的听力损失，但没有表现出骨骼、免疫、心血管或内分泌特征。

▼ 测绘

桑托斯等人（2006） 报道了 2 个巴基斯坦近亲家庭患有常染色体隐性遗传非综合征性感音神经性听力损失。全基因组连锁分析和精细作图确定了染色体 19p13.2 上的一个基因座，称为 DFNB68（两个家族中标记 D19S581 和 D19S432-D19S714-D19S252 的最大多点 Lod 分数分别为 4.8 和 4.6）。单倍型分析鉴定出侧翼为标记 D19S586 和 D19S584 的 1.4-Mb（1.9-cM） 重叠区间。 DFNB68位点位于染色体19p13.3-p13.2区域内，DFNB15（601869）和DFNB81（614129）被对应到19号染色体的同一区域。序列分析排除了KEAP1（606016）、CTL2中的致病性突变（606106） 和 CDKN2D（600927） 基因。

Santos 等人先前研究过，在巴基斯坦的一个近亲家庭（DEM4154） 中，患有先天性重度耳聋和对应到 19 号染色体的下肢畸形（2006），桑托斯-科尔特斯等人（2016） 对于染色体 19p13 上的 S1PR2 基因中的 R108P 变体（605111.0001） 获得了 6.4 的最大 2 点 lod 得分（theta = 0）。在另一个患有孤立性听力障碍的巴基斯坦近亲家庭（PKDF1400）中，他们在染色体 19p13.2-p13.12 上获得的最大多点 lod 得分为 3.3。

▼ 分子遗传学

Santos 等人之前研究过，在巴基斯坦的一个近亲家庭（DEM4154） 中，患有先天性重度耳聋和严重的不对称下肢畸形，对应到 19 号染色体（2006），桑托斯-科尔特斯等人（2016） 进行了外显子组测序，并在 S1PR2 基因（R108P; 605111.0001） 中发现了一个纯合错义突变，该突变与家族中的疾病分离，并且在 720 条巴基斯坦对照染色体或 dbSNP 或 ExAC 数据库中未发现。在另一个对应到染色体 19p13 的具有孤立性听力障碍的巴基斯坦近亲家庭（PKDF1400） 中，作者进行了全外显子组测序，并在 S1PR2（Y140C; 605111.0002） 中发现了不同的错义突变，该突变与疾病分离，并且在巴基斯坦对照或公众中未发现数据库。 Santos-Cortez 等人指出，在 PKDF1400 家族或 S1pr2 缺失小鼠中没有观察到严重的肢体畸形（2016） 表明 DEM4154 家族的肢体畸形不是由于 S1PR2 突变所致，而是由于另一个基因的变异所致。

排除研究

通过对 Santos 等人研究的另一个患有先天性耳聋的巴基斯坦家族（DEM4100） 中的 S1PR2 基因进行测序，（2006），桑托斯-科尔特斯等人（2016）没有检测到任何突变；然而，他们在 ESSRB 基因中发现了一个假定的致病变异（602167；参见 DFNB35、608565）。