Coffin-Siris 综合症 7； CSS7

有证据表明 Coffin-Siris 综合征 7（CSS7） 是由染色体 11q13 上的 DPF2 基因（601671） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Coffin-Siris 综合征 7（CSS7） 是一种神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓，伴有轻度至中度智力障碍、言语障碍、行为异常、整体生长不良、面部特征粗糙和第五趾甲发育不良（Vasileiou 等人总结，2017 年）。 ，2018）。

有关 Coffin-Siris 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CSS1（135900）。

▼ 临床特征

瓦西莱乌等人（2018） 报道了 8 名无关的患者患有与 CSS 一致的神经发育障碍。这些患者的年龄从 3 岁到 18 岁不等，是从多个协作小组中确定的。所有患者均存在整体发育迟缓，伴有边缘性、轻度或中度智力障碍、言语迟缓、17 至 24 个月内行走轻度迟缓以及第五趾甲发育不全。有些人有其他远端骨骼异常，包括其他脚趾甲和/或手指甲发育不全、短指和第五指的斜指。大多数患者具有粗糙的面部特征和畸形特征，包括稀疏的头皮毛发、下斜的睑裂、距离过远、鼻翼厚或小、人中短或宽、耳朵大、突出、位置低和/或后旋转、前额突出、宽阔鼻梁平，口宽，上唇薄，下朱厚，眉毛粗，牙列迟缓或小牙。其他更多变的特征包括婴儿期喂养困难、整体生长不良、张力减退、听力障碍、行为异常、便秘、复发性中耳炎、远视和斜视。 4 名患者患有先天性心脏缺陷，包括间隔缺损、瓣膜异常和持续性卵圆孔。 2 名患者患有矢状位颅缝早闭，1 名患者患有三角头畸形。 3例患者的脑部影像学检查显示不同程度的轻度异常，分别包括右小脑半球萎缩、小垂体和I型Chiari畸形，但所有患者均未出现胼胝体异常。

▼ 遗传

Vasileiou 等人在 CSS7 患者中发现了 DPF2 基因的杂合突变（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Vasileiou 等人在 8 名无关的 CSS7 患者中进行了研究（2018） 在 DPF2 基因中鉴定了 8 种不同的从头杂合突变（参见，例如 601671.0001-601671.0005）。有5个错义突变、2个剪接位点突变和1个移码突变。错义突变影响 PHD1 或 PHD2 指结构域中高度保守的残基，这些残基负责识别组蛋白修饰。这些突变靠近锌结合位点，很可能破坏这些位点和蛋白质结构。 3 个错义突变（C276F，601671.0001；C330W，601671.0002；和 R350H，601671.0003）的体外功能表达研究表明，它们导致与某些修饰和未修饰的 H3 组蛋白尾部的结合被消除或强烈减弱。此外，HEK293 和 COS-7 细胞中突变的表达导致单独表达时在细胞核中形成异常聚集样结构，并将野生型 DPF2 和 BRG1（603254） 招募到与这些野生型蛋白共表达的聚集体中。这些发现与显性阴性病理机制一致。对 2 个剪接位点突变和移码突变的分析表明，它们逃避了无义介导的 mRNA 衰减，从而排除了单倍体不足，也支持了显性失活机制。这些患者是通过基于网络的匹配计划和协作从大量患有发育障碍的患者中确定的。其中六名患者具有影响其他基因的额外罕见单核苷酸变异或拷贝数变异，但不认为这些变异会影响表型。瓦西莱乌等人（2018）表明DPF2基因核小体靶向模块的突变破坏了PHD指的功能内聚力和识别H3组蛋白修饰的能力，导致BAF复合体的误读和基因转录的表观遗传失调。研究结果证实了 PHD 手指蛋白在人类神经发育障碍中的关键作用。