谷氨酸受体相互作用蛋白 1; GRIP1

HGNC 批准的基因符号：GRIP1

细胞遗传学位置：12q14.3 基因组坐标（GRCh38）：12:66,347,431-67,069,338（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

将信号分子募集至质膜是各种信号级联发挥作用的先决条件。质膜内的正确定位同样重要，因为膜本身高度组织成提供子区室的脂质结构域。这些小的（小于 100 nm）膜结构域称为“筏”，富含鞘脂和胆固醇，可以整合 GPI 锚定蛋白、特定跨膜蛋白和双酰化蛋白（如 Src 家族的酪氨酸激酶）。筏已被提议作为信号分子局部浓缩和激活的平台。跨膜肝配蛋白 B 蛋白作为 Eph 受体酪氨酸激酶的配体，并可能作为信号转导受体样分子，在胚胎模式形成过程中发挥重要作用。 Ephrin B1（EFNB1; 300035）位于筏微域中。 Bruckner 等人使用酵母 2-杂交系统来鉴定与 EFNB1 细胞质结构域结合的蛋白质（1999）分离出编码GRIP1的部分人胎脑cDNA。预测的 GRIP1 蛋白缺乏 N 末端区域，包含部分 PDZ3 结构域和完整的 PDZ4 至 PDZ7 结构域。 GRIP1 与 EFNB1 的 C 末端结合，其中包含 PDZ 结合共有基序。胚胎第 17 天（E17）大鼠胚胎的原位杂交表明，Grip1 在神经系统的大部分区域相对均匀且强烈地表达。 Grip1 在胚胎 17 天大鼠的许多非神经元组织中表达水平非常低，在鼻腔和主要血管中表达水平最高。免疫共沉淀分析表明，Grip1 和 Efnb1 在第 14 天的小鼠胚胎中相互作用。布鲁克纳等人（1999）发现 GRIP1 通过与 EFNB1 结合被招募到筏中。此外，GRIP1 相关的丝氨酸/苏氨酸激酶活性被招募到 EFNB1/GRIP1 复合物中。布鲁克纳等人（1999）提出 GRIP 蛋白为肝配蛋白 B 配体下游多蛋白信号复合物的组装提供了支架。

▼ 基因功能

塞图等人（2002）证明 AMPA 受体（AMPAR）亚基、GluR2 相互作用蛋白（GRIP1）可以直接相互作用并引导驱动蛋白重链到达树突，作为 AMPAR 的发动机。正如预期的那样，如果该复合物具有功能性，小鼠驱动蛋白重链的基因打靶和显性失活实验均显示 GRIP1 定位异常。此外，GRIP1 驱动蛋白结合域的表达导致内源驱动蛋白主要在体细胞树突区域积累。这种模式与驱动蛋白结合支架蛋白 JSAP1（605431）的过度表达所产生的模式不同，后者主要发生在体轴突区域。塞图等人（2002）得出结论，直接结合蛋白可以决定运动蛋白的转移方向。

承包商等（2002）报道称，通过向突触后神经元灌注干扰 EphB 受体酪氨酸激酶与 PDZ 蛋白 GRIP1 结合的肽和抗体，可以减少苔藓纤维的长时程增强。苔藓纤维的长时程增强也因细胞外应用可溶性 β-肝配蛋白而降低，β-肝配蛋白通常是 EphB 受体的膜锚定突触前配体。突触前肝配蛋白可溶性配体的应用增加了基础兴奋性传递，并阻断了破伤风和毛喉素诱导的突触增强。承包商等（2002）得出结论，突触后神经元中的 PDZ 相互作用以及突触后 EphB 受体和突触前 β-ephrins 之间的突触相互作用对于诱导苔藓纤维长期增强是必要的。

在大鼠小脑平行纤维星状细胞突触中，Ca（2+）通过缺乏 Glur2（GRIA2; 138247）的 AMPAR 流入，驱动 Ca（2+）不可渗透的含有 Glur2 的 AMPAR 掺入，从而产生兴奋性突触后电流特性的快速变化。 Liu 和 Cull-Candy（2005）发现重复的突触活动通过破坏与 Grip 的相互作用而引发 Ca（2+）渗透性 AMPAR 的损失。 Pick（PICK1; 605926）驱动 Ca（2+）不可渗透受体的活性依赖性递送至突触膜。 Liu 和 Cull-Candy（2005）得出结论，GRIP 和 PICK 对 AMPAR 的动态调节提供了控制突触受体 Ca（2+）通透性的机制。

▼ 分子遗传学

Vogel 等人在 2 个具有弗雷泽综合征典型特征（FRASRS3；617667）的无关男性胎儿中（2012）鉴定了 GRIP1 基因剪接位点突变的纯合性（604597.0001）。此外，第三个患有弗雷泽综合征的男性胎儿的近亲父母被发现为 GRIP1 基因 4 bp 缺失的杂合子（604597.0002）；没有从可能纯合的胎儿中获得任何 DNA。

▼ 动物模型

布拉特等人（2002）发现消除小鼠 Grip1 基因会导致胚胎死亡。空胚胎的真皮-表皮交界处出现异常，导致胚胎在第 12 天左右出现大面积皮肤起泡。水疱（或大疱）的超微结构特征显示，致密层下方的真皮-表皮连接处发生裂开，这种变化让人想起人类大疱性表皮松解症的营养不良形式（226600）。在大脑侧脑室和覆盖大脑皮层的脑膜中也观察到水泡。因此，GRIP1 支架蛋白似乎是真皮-表皮连接的形成和完整性所必需的，并且 PDZ 结构域对于哺乳动物胚胎发育必需的超分子结构的组织很重要。

通过对 Grip1 -/- 小鼠的研究，Takamiya 等人（2004）发现 Grip1 蛋白的缺失会导致表皮下出血性水疱、肾发育不全、并指或多指畸形以及眼睑永久融合（隐眼症）的形成。类似的畸形是弗雷泽综合征患者（参见 219000）和人类疾病动物模型的特征，例如携带“起泡”基因的小鼠。 Fras1 基因（607830）中的突变（bl），该基因编码细胞外基质蛋白。 Grip1 可以与 Fras1 明显相互作用，并且是 Fras1 定位到细胞基底侧所必需的。在弗雷泽综合征的一种动物模型中，“眼泡”会出现在皮肤上（eb）小鼠，Grip1 因 2 个编码外显子的删除而受到破坏。根据他们的数据，Takamiya 等人（2004）得出结论，Grip1 是早期胚胎发育过程中正常细胞-基质相互作用所必需的，并且 Grip1 失活会导致小鼠出现弗雷泽综合征样缺陷。清纯等人（2006）表明 eb/eb 小鼠 Fras1、Frem1（608944）和 Frem2（608945）的表皮基底膜定位减少。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 弗雷泽综合症 3
GRIP1、IVS17DS、G-C、+1

Vogel 等人在 2 个具有弗雷泽综合征典型特征（FRASRS3；617667）的无关男性胎儿中（2012）鉴定了 GRIP1 基因内含子 17 中剪接位点突变（c.2113+1G-C, NM_201150.3）的纯合性，预计会导致外显子 17 的跳跃。来自两个家族的未受影响的近亲父母都是杂合子剪接位点突变，在多重突变和 SNP 数据库或作者测序的 40 多个外显子组中均未发现。对一组亲本中 GRIP1 表达的分析揭示了 374 bp（野生型）mRNA 产物以及缺少外显子 17 的 234 bp 片段，证实剪接位点突变导致移码，从而导致过早终止密码子。

.0002 弗雷泽综合症 3
GRIP1、4-BP DEL、1181AAGA

在具有弗雷泽综合征典型特征（FRASRS3；617667）的男性胎儿的未受影响的近亲父母中，Vogel 等人（2012）鉴定了 GRIP1 基因外显子 10 中 4 bp 缺失（c.1181_1184delAAGA, NM_201150.3）的杂合性，预计会导致移码和过早终止密码子。尽管没有可用的 DNA，但胎儿被认为是缺失的纯合子。