阵发性疼痛综合征，家族性，3； FEPS3

有证据表明家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3） 是由染色体 3p22 上的 SCN11A 基因（604385） 杂合突变引起。

▼ 说明

家族性阵发性疼痛综合征 3（FEPS3） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是儿童早期发作的剧烈阵发性疼痛，主要影响远端下肢，但有时也影响上肢。疼痛以持续数天的周期出现，因疲劳而加剧，可能伴有出汗，可以通过抗炎药物缓解。剧烈的阵发性疼痛往往会随着年龄的增长而减轻（Zhang 等人，2013 年总结）。

有关家族性阵发性疼痛综合征的遗传异质性的讨论，请参见 FEPS1（615040）。

▼ 临床特征

张等人（2013）报道了两个不相关的多代中国大家庭，他们患有类似的阵发性疼痛综合征，且在儿童早期发病。剧烈疼痛主要发生在下肢远端，偶尔发生在上半身，尤其是手指和手臂的关节。阵发性疼痛在当天晚些时候出现，并且周期性发生。因感冒、剧烈运动等劳累而疼痛加剧，口服消炎镇痛药可缓解。疼痛发作通常伴有出汗。疼痛部位感觉极冷，可以热敷缓解疼痛。所有受影响的人都报告说，剧烈疼痛发作随着年龄的增长而减轻。 2名先证者的神经系统检查显示对关节位置、轻触和针刺的敏感性保留且完整。

临床变异性

小神经纤维神经病（SFNP） 是一种临床诊断，是指一种相对常见的疾病，其特征是成人发作的神经性疼痛（通常具有烧灼感）和自主神经症状。受影响的个体表皮内神经纤维密度降低，影响薄髓鞘和无髓鞘小直径神经纤维；大直径光纤不会受到影响（Faber 等人的总结，2012）。黄等人（2014） 报道了 12 名无关的患者，其临床诊断为与 SCN11A 基因杂合错义突变相关的疼痛性小纤维周围神经病（参见分子遗传学）。详细描述了其中 4 名患者的临床特征。所有 4 人均在 40 岁至 71 岁之间出现症状。症状略有不同，但主要包括麻木、刺痛和烧灼感以及脚和手疼痛。两名患者出现间歇性足部或腿部抽筋，一名患者报告因低温引发疼痛，一名患者报告耻骨区、耳朵和舌尖受累。尽管感官测试显示所有患者的冷温阈值异常，但只有 1 名患者报告因低温引发疼痛。体格检查显示 2 名患者远端振动感觉减弱，同时被诊断为大纤维受累。神经传导研究显示，4 名患者中只有 1 名有周围神经病变的证据。皮肤活检显示 3 名患者的表皮内神经纤维密度正常，1 名患者的密度略有下降。所有患者均具有提示自主神经功能障碍的其他特征，包括多汗、腹泻、口干、眼睛干涩、心悸和潮热。其中三名患者患有严重的合并症，包括奥尔波特综合征（203780）、原发性胆汁性肝硬化和未接受化疗的结直肠癌。

▼ 遗传

张等人报道的 FEPS3 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个患有常染色体显性家族性阵发性疼痛综合征 3 的无亲缘关系的中国家庭中，Zhang 等人（2013） 在 SCN11A 基因中发现了 2 个不同的错义突变（R225C, 604385.0002; A808G, 604385.0003）。第一个家族的突变是通过全基因组连锁分析结合全外显子组测序发现的。对小鼠背根神经节神经元的电生理学研究表明，与野生型相比，这两种突变具有更高的峰值电流密度，表明更高的电活动。与野生型相比，突变型通道还表现出自发放电增加。然而，突变体通道的激活和失活动力学的电压依赖性与野生型相似。表达 A808G 突变的神经元比表达 R225C 突变的神经元发射更多的动作电位，这与携带 A808G 突变的家族中阵发性疼痛发作次数的增加一致。张等人（2013）指出SCN11A通道并不直接负责动作电位的产生，但表明突变通道的较高电活动可能诱导其他钠通道的开放，例如SCN10A（604427），从而导致背根神经节神经元过度兴奋，这会导致阵发性疼痛综合征。

在 345 名无关的患有疼痛性小纤维周围神经病的患者中，有 12 名患者中，Huang 等人（2014） 在 SCN11A 基因中鉴定出 7 种不同的杂合错义突变（参见例如 L1158P, 604385.0004 和 I381T, 604385.0005）。其中四个突变影响通道跨膜片段中的残基。电生理学研究表明，L1158P 和 I381T 突变通过使背根神经节神经元的静息膜电位去极化、增强自发放电和增加这些神经元的诱发放电来获得功能。