SNF2 相关 CBP 激活蛋白； SRCAP

SWR1，S. 酿酒酵母，同系物；SWR1
KIAA0309

HGNC 批准的基因符号：SRCAP

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:30,699,171-30,741,409（来自 NCBI）

▼ 说明

SRCAP 基因编码多蛋白 SRCAP 染色质重塑复合物的核心催化成分，该复合物通过将 H2A.Z-H2B 二聚体整合到核小体中来调节各种靶基因的转录（Rots 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997）克隆了 SRCAP，他们将其命名为 KIAA0309。 RT-PCR 在大多数检查组织中检测到低至中等表达。

Johnston 等人使用 CBP 的转录共激活结构域（CREBBP；600140）作为 HeLa 细胞 cDNA 文库的酵母 2-杂交体中的诱饵，然后筛选人 SKN 质粒文库（1999）克隆 SRCAP。推导的 2,971 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 315 kD。它具有一个高电荷 N 端结构域、一个中央 CBP 结合结构域、第二个带电结构域和一个推定的 C 端 DNA 结合结构域。完整的 ATP 酶结构域由 7 个高度保守的区域组成，分散在蛋白质的整个长度上。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997）将 SRCAP 基因定位到 16 号染色体。

Stumpf（2021）根据 SRCAP 序列（GenBank AF143946）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SRCAP 基因对应到染色体 16p11.2。

▼ 基因功能

约翰斯顿等人（1999）表明，当报告质粒与 CBP 的转录激活结构域共转染时，SRCAP 会增加报告质粒的转录。从人肺上皮细胞系的核提取物中免疫沉淀的内源性 SRCAP 具有 ATP 酶活性，SRCAP 的 C 端半部增强了 CBP 激活转录的能力。腺病毒蛋白 E1A 阻断 CBP 作为许多转录因子的共激活剂的能力。约翰斯顿等人（1999）表明E1A与CBP的结合排除了SRCAP与CBP的结合，这表明E1A抑制CBP的共激活子功能的一种方式。

腺病毒 DNA 结合蛋白（Dbp）是一种多功能蛋白，参与腺病毒生命周期的多个方面，包括调节转录的能力。徐等人（2001）表明体外翻译的 Dbp 和 SRCAP 蛋白相互作用，并且 Dbp 以剂量依赖性方式抑制 SRCAP 转录活性。

蒙罗伊等人（2003）指出 SRCAP 存在于多蛋白复合物中，其中包括 SWI/SNF（参见 SMARCA2；600014）染色质重塑复合物中发现的蛋白质。他们证明 SRCAP 增强了糖皮质激素诱导的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（参见 PCK1；261680）启动子转录。 SRCAP 还增强了糖皮质激素受体（GCCR; 138040）介导的仅包含 2 个糖皮质激素反应元件的简单启动子的转录。 SRCAP 作为雄激素受体（313700）的共激活剂，表现出与核受体共激活剂的协同激活作用，并在体内与糖皮质激素受体相互作用蛋白-1（NCOA2; 601993）和共激活剂相关的精氨酸甲基转移酶-1（CARM1; 603934）发生功能性相互作用。）。蒙罗伊等人（2003）提出 SRCAP 凭借其与 CBP 相互作用的能力，充当共激活因子来调节由多个信号通路启动的转录。

艾森伯格等人（2005）指出果蝇中的SRCAP同源物是多米诺骨牌（Dom）基因。他们表明，人类 SRCAP 补充了隐性多米诺突变表型，并且拯救依赖于完整的 ATP 酶同源结构域。 SRCAP 与果蝇多线染色体上的 Dom 共定位，并被招募到活性转录位点，例如类固醇调节基因座，但不招募到激活的热休克基因座。 SCCAP 将果蝇 Cbp 招募到异位染色体位点，表明 SRCAP 和 Cbp 在染色体上直接或间接相互作用。他们表明，Dom 是果蝇中的 Notch（190198）途径激活剂，并且野生型 SRCAP（而非 ATPase 结构域突变体）在 Notch 依赖性翅膀发育中取代了 Dom。 SRCAP 还增强了 HeLa 细胞中 Notch 依赖性基因的激活。

Wong 等人通过对人肺癌细胞系进行染色质免疫沉淀分析（2007）发现 SRCAP 被招募到活性和非活性启动子中，其中活性 SP1（189906）、G3BP（608431）和 FAD 合成酶（FLAD1; 610595）启动子上的 SRCAP 水平最高。这些启动子上的 SRCAP 募集位点与 H2AZ（142763）和乙酰化 H2AZ 的沉积位点重叠或相邻。 SRCAP 表达的敲低导致 H2AZ 和乙酰化 H1AZ 沉积减少，以及 SP1、G3BP 和 FAD 合成酶 mRNA 水平降低。黄等人（2007）得出结论，SRCAP 介导 H2AZ 的体内沉积。

INO80（参见 610169）和 SWRC 是多亚基复合物，分别催化组蛋白变体 H2AZ 从基因起始处的第一个核小体沉积和去除。 Yen 等人利用蛋白质-基因组相互作用的超高分辨率图谱（2013）确定了 INO80 和 SWRC 的 20 个亚基在酵母基因组中的亚核小体位置。研究表明，INO80 和 SWRC 完全吞噬 +1 核小体，不同的亚基以与大多数 +1 核小体相似的方式占据核小体上的特定位置（交联）。 Ino80 是 INO80 的催化亚基，与 +1 核小体的大部分交联，并与 SWRC 中的对应物 Swr1 表现出中等相关的共占用性。

▼ 分子遗传学

浮港综合症

Hood 等人在 13 名无关的浮港综合征（FLHS; 136140）患者中进行了研究（2012）鉴定了 SRCAP 基因中 5 个不同截短突变的杂合性（例如，参见 611421.0001-611421.0003），所有这些突变都位于最后的外显子（外显子 34）中，并且未在 dbSNP（版本 131）中表示，1000基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库。在可获得父母 DNA 的所有 6 个实例中，突变均显示为从头突变。胡德等人（2012）指出，考虑到 SRCAP 的结构，在这些患者中看到的截短突变的非随机聚集强烈暗示由于一个或多个关键域的丢失而导致的显性失活疾病机制。

Le Goff 等人通过全外显子组测序，然后进行桑格测序（2013）在 9 名浮港综合征患者中的 6 名中鉴定出 SRCAP 基因外显子 34 的杂合从头突变（参见例如 611421.0001、611421.0002 和 611421.0004）。勒戈夫等人（2013）指出，这些发现证实了外显子 34 是一个突变热点，并且 3 名满足浮港综合征所有特征的患者不存在 SRCAP 突变，这表明遗传异质性，尽管内含子或启动子存在部分基因内缺失或突变不能排除地区。

尼克尔等人（2013）在 52 名 FLHS 患者中发现了 SRCAP 基因外显子 34 的杂合截短突变。最常见的突变是 R2444X（611421.0001），发生在 24 名患者中，其次是 R2435X（611421.0002），发生在 13 名患者中。关键 FHLS 区域的边界在密码子 2389 和 2748 之间延伸。未进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Seifert 等人在 5 名无关的 FLHS 患者中进行了研究（2014）鉴定了 SRCAP 基因中的 5 个从头杂合截短突变。一名患者各自携带复发性 R2444X（患者 C）和 R2435X（患者 D）突变，2 名患者（患者 A 和 B）携带外显子 34 中的新型移码突变（参见例如 611421.0007），1 名患者（患者 E）携带外显子 33 中的无义突变（R2329X；611421.0006）。这些突变是通过对 SRCAP 基因进行测序发现的，包括侧翼内含子序列和启动子区域。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。研究结果证实了 SRCAP 基因最终外显子中的 FHLS 突变热点，预计这些突变缺乏推定的 C 端 AT 钩子 DNA 结合基序。塞弗特等人（2014）指出，已经假设了这些突变的显性失活机制，并表明截断外显子 33 和 34 之外的突变可能会导致无义介导的衰变，从而导致不同的表型后果。

发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常

Rots 等人在 33 名患有发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常的无关患者中（DEHMBA; 619595）（2021）鉴定了 SRCAP 基因中的杂合截短突变（参见，例如 611421.0008-611421.0011）。通过外显子组测序发现的这些突变是从头发生在那些有父母DNA的患者中，而这些患者是大多数患者。 gnomAD 数据库中不存在任何突变。 28 名个体的突变发生在 FLHS 区域近端，5 名个体的突变发生在 FLHS 区域远端。没有一个突变是复发的。对 8 名 FLHS 患者、9 名近端 SRCAP 变异患者和 5 名远端 SRCAP 变异患者的 DNA 甲基化（DNAm）分析显示出不同的甲基化特征，表明这些变异具有不同的致病性。基因本体分析表明，特征 CpG 对应到与 SRCAP 功能相关的基因，包括涉及染色体结构、DNA 修复和 DNA 重组的基因。罗茨等人（2021）假设靠近 FLHS 区域的截短突变可能会受到无义介导的 mRNA 衰减并导致单倍体不足。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 浮港综合症
SRCAP，ARG2444TER

在 6 名不相关的浮港综合征（FLHS; 136140）患者中，White 等人之前研究了其中 2 名患者（2010）（患者 9 和 10），Hood 等人（2012）鉴定了 SRCAP 基因外显子 34 中 7330C-T 转变的杂合性，导致 arg2444 到 ter（R2444X）的取代。该突变在 2 名可获得父母 DNA 的患者中被证明是从头发生的，并且在 dbSNP（版本 131）、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中没有体现。

Le Goff 等人对一名患有浮港综合症的 32 岁法国女性和一名具有西班牙和葡萄牙血统的 28 岁女性进行了研究（2013）鉴定了 SRCAP 基因中 R2444X 突变的杂合性。这种突变在两名女性身上都是从头发生的，并且在 200 条对照染色体中没有发现。

.0002 浮港综合症
SRCAP，ARG2435TER

在 4 名不相关的浮港综合征（FLHS; 136140）患者中，其中 1 名患者之前已被 White 等人研究过（2010）（患者 8），Hood 等人（2012）鉴定了 SRCAP 基因外显子 34 中 7303C-T 转变的杂合性，导致 arg2435 到 ter（R2435X）的取代。该突变在 1 名可获得父母 DNA 的患者中被证明是从头发生的，并且在 dbSNP（版本 131）、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中没有体现。

Le Goff 等人对一名患有浮港综合症的 7.5 岁法国男孩进行了研究（2013）鉴定了 SRCAP 基因中 R2435X 突变的杂合性。该突变在男孩身上从头发生，并且在 200 条对照染色体中未发现。

.0003 浮港综合症
SRCAP，1-BP DEL，7549C

Hood 等人在一名患有浮港综合征（FLHS; 136140）的 4.25 岁德国和墨西哥血统男孩中（2012）鉴定了 SRCAP 基因外显子 34 中从头 1-bp 缺失（7549delC）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子的移码。该突变未出现在他未受影响的父母中，并且未在 dbSNP（版本 131）、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中体现。

.0004 浮港综合症
SRCAP、1-BP DUP、NT7863

Le Goff 等人对一名患有浮港综合征（FHLS; 136140）的 10 岁法国女孩进行了研究（2013）鉴定了 SRCAP 基因外显子 34 中核苷酸 7863 处的从头 1-bp 重复杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Gln2622fsTer8）的移码。在女孩的父母或 200 条对照染色体中均未发现该突变。

.0005 浮港综合症
SRCAP，GLN2334TER

Kehrer 等人在一名患有浮港综合征（FLHS; 136140）的德国男孩中进行了研究（2014）在 SRCAP 基因的外显子 33 中发现了一个从头杂合的 c.7000C-T 转变，导致 gln2334 到 ter（Q2334X）的取代。凯勒等人（2014）指出，这是第一个报道的 SRCAP 突变不在外显子 34 中。未进行功能研究。

.0006 浮港综合症
SRCAP，ARG2329TER

Seifert 等人对一名患有浮港综合征（FLHS; 136140）的 10 岁女孩（患者 E）进行了研究（2014）在 SRCAP 基因的外显子 33 中发现了一个从头杂合的 c.6985C-T 转换（c.6985C-T, NM_006662.2），导致 arg2329 到 ter（R2329X）的取代。该突变是通过对 SRCAP 基因的直接测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者具有该疾病的身体特征，仅有轻度言语迟缓和一些行为问题；认知能力正常，能够上正规学校。

.0007 浮港综合症
SRCAP，1-BP DUP，7218T

Seifert 等人对一名患有浮港综合征（FLHS; 136140）的 22 岁女性（患者 B）进行了研究（2014）在 SRCAP 基因的外显子 34 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.7218dupT, NM_006662.2），导致移码和提前终止（Gln2407SerfsTer36）。该突变是通过对 SRCAP 基因的直接测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。 Wieczorek 等人之前曾报道过该患者（2001）。

.0008 发育迟缓、肌张力减退、肌肉骨骼缺陷和行为异常
SRCAP、DEL/INS、NT1143

一名 36 岁男性（近端患者 2）患有发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常（DEHMBA; 619595） Rots 等人（2021）在 SRCAP 基因（c.1143_1153delinsTGT, NM_006662.3）中发现了杂合移码突变，导致提前终止（Pro382ValfsTer14）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变发生在 FLHS 关键区域附近。与对照组和 FLHS 患者相比，患者 2 的 DNA 甲基化分析显示出明显的特征，表明其具有独特的发病机制。该患者患有轻度智力障碍、自闭症谱系障碍、多动症、畸形特征和先天性髋关节发育不良。

.0009 发育迟缓、肌张力减退、肌肉骨骼缺陷和行为异常
SRCAP、4-BP DEL、NT4557

Rots 等人在一名患有发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常的 21 岁男性（近端患者 11）中（DEHMBA；619595）（2021）在 SRCAP 基因（c.4557_4560del, NM_006662.3）中发现了一个从头杂合的 4-bp 缺失，导致提前终止（Gln1519HisfsTer18）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变发生在 FLHS 关键区域附近。与对照组和 FLHS 患者相比，11 号患者的 DNA 甲基化分析显示出明显的特征，表明其具有独特的发病机制。患者有学习障碍、行为障碍、面部特征畸形、关节过度活动并伴有肌肉骨骼疼痛。

.0010 发育迟缓、肌张力减退、肌肉骨骼缺陷和行为异常
SRCAP、4-BP DEL、NT5977

Rots 等人在一名患有发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常的 18 岁男性（近端患者 18）中（DEHMBA；619595）（2021）在 SRCAP 基因中发现了一个从头杂合的 4-bp 缺失（c.5977_5980del, NM_006662.3），导致移码和提前终止（Cys1993ThrfsTer42）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变发生在 FLHS 关键区域附近。与对照组和 FLHS 患者相比，18 号患者的 DNA 甲基化分析显示出明显的特征，表明其存在独特的发病机制。患者有学习障碍、行为障碍和面部特征畸形。

.0011 发育迟缓、肌张力减退、肌肉骨骼缺陷和行为异常
SRCAP、1-BP DEL、NT9344

Rots 等人在一名患有发育迟缓、肌张力低下、肌肉骨骼缺陷和行为异常的 14 岁女孩（远端患者 5）中（DEHMBA；619595）（2021）在 SRCAP 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.9344del, NM_006662.3），导致移码和提前终止（Pro3115GlnfsTer13）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变发生在 FLHS 关键区域的远端。与对照组和 FLHS 患者相比，5 号患者的 DNA 甲基化分析显示出明显的特征，表明其具有独特的发病机制。患者有轻度智力障碍和面部特征畸形。