小脑性共济失调、反射消失、弓形肌、视神经萎缩和感觉神经性听力损失； CAPOS

卡波斯综合症

小脑性共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和感音神经性听力损失（CAPOS） 是由染色体 19q13 上的 ATP1A3 基因（182350） 杂合突变引起的。

ATP1A3 基因的杂合突变还可导致其他 2 种具有某些临床特征的神经系统疾病：肌张力障碍 12（DYT12；128235） 和儿童交替性偏瘫 2（AHC2；614820）。

▼ 说明

小脑共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和感音神经性听力损失（CAPOS） 是一种常染色体显性遗传神经系统疾病，其特征是儿童早期反复发作与发热性疾病相关的急性共济失调性脑病。这些急性发作往往会随着时间的推移而减少，但神经系统后遗症是永久性的、进行性的，导致步态和肢体共济失调以及反射消失。受影响的个体还会因童年时期开始的视神经萎缩和感音神经性听力损失而出现进行性视力障碍。更多变化的特征包括眼球运动异常、高弓足和吞咽困难（Demos 等人总结，2014 年）。

▼ 临床特征

尼古拉德斯等人（1996）报道了一位母亲和一对儿子和女儿患有复发性早发性小脑共济失调的病例，并伴有进行性视神经萎缩和感音神经性耳聋。 3 名患者有反射消失（在没有周围神经病变的情况下）和高弓足畸形，并且表现出不同程度的严重程度。广泛的神经系统检查结果正常。男性先证者在 16 个月大时出现 1 天的非特异性发热病史，随后出现全身肌张力低下和小脑性共济失调。此症状在接下来的几天内得到缓解，并在发病后 3 周内完全康复。 2岁时，他经历了类似的发热性疾病，伴有持续一周的嗜睡和嗜睡。此后他开始了复发和缓解的过程。 6岁时，他的步态明显共济失调，并出现小脑共济失调的其他症状，并出现进行性视神经萎缩和感音神经性耳聋。先证者先前健康的妹妹在 9 个月大时患有非特异性发热性疾病，并伴有明显的肌张力减退、眼球震颤、共济失调、反射消失和跖屈肌反应。她在三天内完全康复，但有持续的水平眼球震颤、轻度、全身肌张力减退、反射消失和早期视神经萎缩。她对低频声音的听力反应显着提高。女儿和儿子的头颅核磁共振检查均正常。母亲31，患有轻度小脑共济失调、深部腱反射缺失、高弓足、重度感音神经性耳聋、水平眼球震颤和双侧视神经萎缩。她原本状况良好，直到 18 个月大时，她因发烧而出现急性共济失调。尼古拉德斯等人（1996） 指出，2 名母亲同胞（兄弟姐妹）未受影响，祖父母的神经系统检查结果正常。演示等人（2014） 报告了 Nicolaides 等人报告的 CAPOS 家庭随访情况（1996）。受影响的个体年龄分别为 22 岁、20 岁和 49 ，没有进一步急性发作，但所有症状进展缓慢。由于平衡能力差、视力差和听力损失，他们的行走存在不同程度的困难。认知未受影响，脑成像正常。

演示等人（2014） 报告了 2 个先前未报告的欧洲血统白人家庭患有这种疾病。在 1 个家庭中，一名男子和他的 3 个孩子受到影响。所有患者均在婴儿期或幼儿期发病，患有急性发作性共济失调脑病和/或发热性疾病引发的虚弱。这些发作后恢复很差，伴有各种挥之不去的神经系统异常，包括构音困难、吞咽困难、辨距困难、眼球运动异常、眼球震颤以及躯干和步态共济失调。然而，永久性神经系统后遗症的严重程度各不相同。最终，所有人都出现了视神经萎缩和感音神经性听力损失，导致 43 岁的父亲失明和严重耳聋。只有 1 名表型最严重的患者在 10 岁时被发现有轻度认知功能障碍。第二个家庭的一位母亲和她的两个孩子受到影响。他们在出生后的最初几年就出现了与发热性疾病相关的反复急性神经功能损伤。特征包括虚弱、共济失调以及听力和视力进行性下降。这两个孩子在童年后期表现出了自闭症行为的迹象。所有研究患者的脑成像均正常。 3个家庭的10人中，只有1名患者在32岁时出现颈肌肌张力障碍。

罗斯维奇等人（2014） 报道了一名德国男孩，其父母无关，其表型与 CAPOS 一致。经过正常的早期发育后，他在 20 个月大时出现与发热性疾病相关的神经功能障碍。他患有斜视、心律失常、张力减退和右臂无力。发作后持续出现明显的共济失调以及手臂轻瘫和肌张力障碍。随后的几次发热发作均伴有运动功能恶化，但很快恢复，但仍有一些残余缺陷。 6 岁以后他就没有再发作过。 12岁时检查显示构音障碍、姿势不稳、运动迟缓、共济失调、肌张力低下、肌张力障碍、反射消失、视力受损伴部分视神经萎缩以及需要助听器的中度听力障碍。罗斯维奇等人（2014） 注意到该患者 CAPOS 和 AHC2 的表型重叠。

巴莱斯特里尼等人（2020） 评估了 110 名 ATP1A3 相关疾病患者的心脏表型，其中 98 名患有 AHC2，9 名患有 DYT12，3 名患有 CAPOS； 22 名 AHC2 患者是先前报告的，而所有 DYT12 和 CAPOS 患者都是新报告的。 58 名患者报告癫痫发作，21 名患者出现癫痫持续状态，60 名患者报告自主神经功能障碍。3 名患者出现晕厥，这是唯一报告的与心功能相关的症状。 1 例 CAPOS 患者静息心电图异常。接受检测的 2 名 CAPOS 患者动态心电图监测未见异常。 AHC2、DYT12 或 CAPOS 患者之间 12 导联心电图异常发生率没有差异。

▼ 临床管理

巴莱斯特里尼等人（2020） 建议所有患有 ATP1A3 相关疾病 DYT12、AHC2 和 CAPOS 的个体接受基线心电图、心脏超声和动态心电图监测。他们进一步建议所有患者每年进行 12 导联心电图检查，并根据患者症状根据需要进行其他研究（例如动态心电图监测）。

▼ 遗传

Nicolaides 等人报道了 CAPOS 在家庭中的遗传模式（1996）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

来自 3 个无关家庭的 10 名 CAPOS 患者，包括 Nicolaides 等报道的原生家庭（1996），德莫斯等人（2014） 在 ATP1A3 基因中发现了相同的杂合错义突变（E818K; 182350.0014）。该突变是通过对其中两个家族的全外显子组测序发现的。该突变被证明是在 1 个家族中最古老的受影响一代中从头发生的，但单倍型分析不能排除其他 2 个家族之间存在远亲关系的可能性。尚未对 E818K 变体进行功能研究，但 Demos 等人（2014） 假设了功能增益效应。

Rosewich 等人在一名患有 CAPOS 的德国男孩中进行了研究（2014） 在 ATP1A3 基因中发现了一个从头杂合的 E818K 突变。未进行功能研究。