眼皮肤白化病，II 型; OCA2
II 型眼皮肤白化病
眼皮肤白化病，酪氨酸酶阳性
白化病II
此条目中涉及的其他实体：
白化病，包括棕色眼皮肤；博卡，包括
棕色眼皮肤白化病，包括
II 型眼皮肤白化病（OCA2） 是由 15q 染色体上的 OCA2 基因（611409） 纯合或复合杂合突变引起。
有关 OCA 遗传异质性的讨论，请参阅 OCA1A（203100）。
▼ 说明
酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病（OCA，II 型；OCA2）是一种常染色体隐性遗传疾病，其中皮肤、头发和眼睛中黑色素的生物合成减少。尽管受影响的婴儿可能在出生时就出现 OCA I 型，或完全没有黑色素，但大多数 OCA II 型患者随着年龄的增长会获得少量色素。 II 型 OCA 个体具有与白化病相关的特征性视觉异常，包括敏锐度下降和眼球震颤，通常比 I 型 OCA 症状轻（Lee 等，1994；King 等，2001）。
II 型 OCA 具有高度可变的表型。受影响个体的头发可能会随着年龄的增长而变黑，并且可能会看到色素痣或雀斑。非洲人和非裔美国人可能有黄色头发和蓝灰色或淡褐色虹膜。一种表型变体，“棕色 OCA”，曾在非洲和非裔美国人群体中被描述过，其特征是浅棕色的头发和肤色以及灰色至棕褐色的虹膜。随着时间的推移，头发和虹膜可能会变黑，皮肤可能会因阳光照射而晒黑；白化病的眼部特征存在于所有变体中（King et al., 2001）。此外，之前关于所谓“常染色体隐性眼白化病”的报道也证实了这一点（参见，例如，Witkop 等人，1978 年和 O'Donnell 等人，1978），很少或没有明显的皮肤受累，现在被认为最有可能是 OCA1 或 OCA2 表型谱的一部分（Lee 等人）等人，1994 年；King 等人，2001 年）。
▼ 临床特征
Trevor-Roper（1952, 1963） 报道了 2 位白化病父母养育了 4 个肤色正常的孩子。遗传很可能是常染色体隐性遗传。 X连锁白化病可以被排除，因为父亲的专性杂合女儿眼底没有马赛克色素模式。 Trevor-Roper（1963） 认为父母患有不同形式的白化病。 Witkop（1966） 应用 Kugelman 和 Van Scott（1961） 的化学方法，检查了 Trevor-Roper（1952, 1963） 报告的家庭，发现在 Kugelman-Van Scott 测试中，母亲没有表现出色素沉着，而父亲则表现出色素沉着。确实显示出色素。 Witkop（1966） 断言，临床上很难区分酪氨酸酶阳性和酪氨酸酶阴性白化病，特别是在白种人中。酪氨酸阳性病例中的色素痣可能是唯一的线索。患有这种白化病的黑人，头发呈黄色，皮肤上出现许多色素斑。在这种情况下，Witkop（1966） 假设真黑素的形成受到阻碍，而褐黑素的持续形成。
维特科普等人（1978） 提到了 4 个家庭，其中男性和女性都同样受到一种眼部白化病的严重影响，但没有明显的皮肤受累。受影响的女性的眼部变化与 X 连锁眼部白化病的半合子销售相似（OA1; 300500）。有些父母有透明的虹膜。这些母亲都没有影响男性亲属，其中两个家庭是阿米什人，有近亲父母，这表明常染色体隐性遗传。作者指出，Scialfa（1972） 报道了一名女性患有眼部白化病。奥唐纳等人（1978） 观察到来自无关白人血统的 7 名女性和 2 名男性患有眼部白化病。受影响的个体表现出视力受损、虹膜半透明、先天性眼球震颤、畏光、白化病眼底伴有中央凹增生和斜视。与 X 连锁形式的眼白化病不同，女性与男性一样受到严重影响，强制性杂合子缺乏马赛克图案，皮肤和毛球没有显示出巨大的色素颗粒。建议常染色体隐性遗传。
城堡等人（1988） 可以证明单眼视觉诱发电位测试不存在不对称性，表明杂合子中存在交叉异常。
维特科普等人（1989） 指出酪氨酸酶阳性白化病是 Woolf（1965） 以及 Woolf 和 Dukepoo（1969） 研究的霍皮人和祖尼印第安人中存在的一种形式。在白兰地三种族分离株中也发现了这种形式（Witkop 等，1972）。
在南部非洲，患有酪氨酸酶阳性眼部皮肤白化病的黑人呈现出两种截然不同的表型，皮肤暴露区域有或没有深色色素斑块（雀斑或树突状雀斑）。这些表型在家族内是一致的。 Kromberg 等人在来自南部非洲的 111 名白化病患者中（1989）发现雀斑的存在与患皮肤癌的较低风险之间存在相关性，这可能是由于某些具有光保护作用的黑色素的存在所致。
人类棕色眼皮肤白化病（BOCA） 与 P 基因座有关，导致 OCA2 的突变位于该基因座。 OCA2 和 BOCA 在同一家族中的出现表明这些疾病是等位基因的（Manga，1997）。
Schmitz 等人使用 MRI（2003） 发现白化病患者视交叉的大小和结构与正常对照受试者的视交叉明显不同。这些交叉变化反映了光纤的非典型交叉，与致病基因突变无关。 8名患者存在酪氨酸酶基因相关的OCA1，4名患者存在P基因相关的OCA2，1名患者存在眼白化病（OA1）；尚未在其他 4 名患者中发现导致白化病的突变。
临床变异性
蒋等人（2008） 指出，来自撒哈拉以南非洲的 OCA2 基因（611409.0001） 中常见 2.7 kb 缺失的杂合携带者并未出现色素减退。然而，患有 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270） 或 Angelman 综合征（AS; 105830） 的白种人由于 OCA2 基因单倍体不足，通常表现出色素沉着不足。作者得出结论，OCA2 基因单倍体不足的表型取决于个体的遗传色素背景。蒋等人（2008）提出了一个西班牙裔家庭，其中携带 OCA2 的先证者是 OCA2 基因中 2.7-kb 缺失和另一个致病性突变的复合杂合子。携带杂合 2.7-kb 缺失的家庭成员有轻度皮肤色素沉着，但没有眼部缺陷。研究结果表明，OCA2 基因的单倍体不足会导致皮肤色素沉着不足，与肤色高于区分阈值的非洲人相比，这种情况在白种人或西班牙裔人群中可能更为明显。蒋等人的报告（2008） 与 Sulem 等人的研究结果一致（2007），他发现了 OCA2 基因变异在皮肤/头发/眼睛色素沉着中的作用（SHEP1; 227220）。
▼ 遗传
Durham-Pierre 等人报告的 OCA2 在家庭中的遗传模式（1994）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Ramsay 等人在南非研究班图语科目（1992） 证明了 OCA2 基因座与 15q11.2-q12 区域中的 2 个 DNA 标记 D15S10 和 D15S13 的连锁。由于小鼠 7 号染色体上的红眼稀释基因座 p 对应到与人类 15q 同线性的同源区域，Ramsay 等人（1992） 假设 OCA2 和 p 位点是同源的。
凯达等人（1994） 分析了 41 个南部非洲黑人家族中 15q11-q13 标记的连锁情况，每个家族至少包含 1 个受影响的酪氨酸酶阳性白化病患者。分析显示，D15S12 等位基因与酪氨酸酶阳性 OCA 之间没有必然交叉，表明 D15S12 基因座非常接近或属于疾病基因座 P。其中 13 个家族的受影响者患有雀斑； 23个家庭的人没有ephelides； 5个家系的星历状态未知，所有36个家系的星历状态一致性为100%。
漫画等人（2001） 通过对 5 个家族的连锁分析表明，BOCA 表型对应到与 15q 上的 OCA2 基因座相同的区域。
▼ 分子遗传学
在与 OCA2 近亲的受影响成员中，Durham-Pierre 等人（1994） 鉴定出包含 P 基因（611409.0001） 外显子的纯合 2.7-kb 缺失。该家族有非洲人、白人和美洲印第安人血统。在具有 OCA2 的无关非裔美国人、海地人和非洲人中也发现了相同的缺失等位基因，这表明存在创始人效应。
在 4 名无关的 OCA2 患者中，Lee 等人（1994）鉴定了OCA2基因中的突变（参见例如611409.0002-611409.0006）。
李等人（1994） 研究了 7 名不相关的非洲裔美国 OCA2 患者，并在所有 7 名患者中发现了 P 基因的不同异常。除了 Durham-Pierre 等人发现的单个外显子缺失之外（1994），他们观察到 2 个大缺失、2 个小框内缺失和 6 个不同的点突变。
史蒂文斯等人（1995） 还发现了 Durham-Pierre 等人首次发现的 2.7-kb 基因内缺失（1994） 是南非黑人 OCA2 的常见原因，在 146 条 OCA2 染色体中的 114 条（78%） 中发现。在所研究的 55 条 OCA2 染色体中的 43 条（78%） 中发现了常见的单倍型，证实了该等位基因的非洲起源。根据单倍型数据，该人群中似乎至少发生了 7 个额外的、频率较低的 OCA2 突变。斯普里茨等人（1995） 发现相同的 2.7-kb 缺失等位基因占坦桑尼亚突变 P 等位基因的大部分。 2.7-kb 缺失包括外显子 7，导致预期多肽产物发生移码和过早终止。
Durham-Pierre 等人在对密歇根州 470 名新生儿非裔美国人的过滤血斑进行筛查时，发现了这一点（1996） 发现 2 个 2.7-kb 缺失是杂合的。
克尔等人（2000） 对 OCA2 患者的 P 基因编码区的非 2.7-kb 缺失等位基因突变进行了筛选，这些患者的 1 个或两个 P 基因中均不携带缺失等位基因。在一组 39 名不相关的黑人 OCA2 患者中，总共有 52 个非 2.7-kb 缺失 OCA2 基因，他们鉴定出 4 个突变，包括 A334V（611409.0007）。
Manga（1997） 发现很大比例（9/10） 的 BOCA 受试者是 OCA2 基因中常见的 2.7-kb 缺失和另一种致病性突变的复合杂合子。对南部非洲 10 名无关 BOCA 患者的 P 基因突变分析显示，其中 9 名患者有 1 个 2.7 kb 缺失的拷贝。漫画等人（2001）表明，患有 BOCA 的受试者中的第二个突变可能是一种较温和的突变，可能在启动子区域（下调表达）或在他们没有筛选的 P 基因的其他区域。
鲁里克等人（2011）指出，约 20% 的 OCA2 患者可能存在 OCA2 基因重排，这表明高分辨率阵列 CGH 分析对于候选患者的充分分子诊断非常重要。
修饰基因
蒋等人（2008） 报道了一名患有 OCA2 的西班牙裔女孩，这是由 OCA2 基因复合杂合突变引起的。她皮肤苍白，虹膜呈蓝色，并有视觉缺陷，包括水平眼球震颤、虹膜透光、中心凹反射缺失、白化病眼底和视力下降。然而，她也有一头卷曲的红金色头发，这对于 OCA2 来说是不寻常的。未受影响的母亲具有波多黎各和古巴血统，未受影响的父亲具有多米尼加和厄瓜多尔血统。每个父母都是 OCA2 突变杂合子。进一步的基因分析发现女孩和她父亲的 TYRP1 基因（S166X；115501.0002）存在杂合突变。父亲的 OCA2 和 TYRP1 位点同时存在单倍体不足，没有明显的表型。与红发（SHEP2；266300） 相关的 MC1R 基因（155555） 变异尚未确定。蒋等人（2008） 得出结论，TYRP1 的单倍体不足可以改变 OCA2 表型，导致在缺乏 MC1R 红色等位基因的情况下出现红发。
▼ 群体遗传学
李等人（1994） 给出 OCA2 在美国的总体频率约为 1:36,000；然而，非洲裔美国人的发病率约为 1:10,000，据说尼日利亚伊博人的患病率为 1:1,100（Okoro，1975 年），南非黑人的患病率约为 1:3,900（Kromberg 和 Jenkins）（1982, 1984）），它是该群体中最常见的隐性遗传疾病。在整个撒哈拉以南非洲地区，OCA2 导致大量发病，其中皮肤癌和严重视力障碍是重要的后遗症。
Kagore和Lund（1995）发现津巴布韦首都哈拉雷学童中OCA2的患病率为1:2,833。根据这一患病率，OCA2 的基因频率估计为 0.0188，携带者频率为 1:27。大多数患有白化病的学童属于占多数的肖尼族群。由于肖尼文化中不鼓励近亲结婚，这种高比率可能是由于流动性有限的相对较小的人口中基因漂移的结果。
史蒂文斯等人（1997） 在正常肤色的南部非洲人群的 780 条 OCA2 染色体中的 10 条（1.3%） 中发现了常见的 2.7-kb P 基因缺失（611409.0001），而在来自中部非洲的正常肤色个体中出现频率较低，2（0.2%） ）的 834 个 OCA2 染色体。在受 OCA2 影响的个体中，南部非洲的 170 条 OCA2 染色体中有 131 条（77%）存在缺失，赞比亚的 14 条 OCA2 染色体中有 11 条（79%）存在缺失，中非的 12 条 OCA2 染色体中有 4 条（33%）存在缺失。共和国。该研究证实了缺失等位基因的非洲起源。单倍型分析表明，缺失突变只发生过一次，并且出现在这些非洲人群分化之前，估计距今大约 2,000 至 3,000 年前。 OCA2 突变频率异常高，特别是 2.7-kb 缺失，表明存在选择或遗传漂变。
在一些美洲原住民群体中发现白化病的发病率很高，其发病率从杰梅兹人的 1:140 到纳瓦霍人的 1:3,750 不等（Woolf，1965 年；Woolf 和 Dukepoo，1969 年）。易等人（2003） 研究了主要居住在亚利桑那州东北部的纳瓦霍人的白化病。纳瓦霍人的白化病表型与 OCA2 和 OCA4（606574） 的表型重叠，这分别是由 P 和 MATP（SLC45A2; 606202） 基因突变引起的。因此，Yi 等人（2003） 对这两个基因进行了突变筛选。尽管在 MATP 基因中没有发现突变，但所有患有白化病的纳瓦霍人都被发现有 122.5 kb 基因组 DNA 的纯合缺失，包括 P 基因的外显子 10 至 20（611409.0008）。在其他 34 名具有其他美洲原住民血统的白化病患者中没有发现缺失等位基因，并且在任何其他种族群体中也没有报道。 Yi 等人对缺失等位基因的分子特征进行了研究（2003） 设计了一个 3 引物 PCR 系统来估计纳瓦霍人群中的携带频率，估计为 4.5%。纳瓦霍人中 OCA2 的估计患病率在 1:1,500 至 1:2,000 之间。他们估计这种突变起源于 400 至 1000 年前的单一创始人。
铃木等人（2003） 对 40 名 OCA1 阴性日本白化病患者进行了突变分析，并在 6 名不相关的患者中发现了 6 种不同的新突变。他们估计 OCA2 在日本白化病人群中的出现频率为 8%，这表明 OCA2 并不像 OCA1 那样常见。 34 名患者仍属于未分类的 OCA，这支持了第三位点可能是 OCA 的主要贡献者的观点。
鲁里克等人（2011） 在 3 名具有 OCA2 血统的波兰血统无关患者中，鉴定出 OCA2 基因（611409.0015） 中的 184 kb 缺失是其始祖突变。序列分析表明，这 2 个断点位于含有大量 Alu 和 L1 重复序列的重复序列丰富区域，表明非同源末端连接（NHEJ） 是其分子机制。
▼ 动物模型
已知兔子患有常染色体隐性眼部白化病（Magnussen，1952）。
▼ 历史
McKusick（1964） 报告称，这名男子和他的妹妹患有“白化病”。事实上患有常染色体隐性眼部白化病。
Heim 等人在一项针对 20 个信息丰富的家庭的研究中（1988） 排除了酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病基因座和 β-珠蛋白基因座之间的联系（HBB; 141900）； theta = 0.05 时最大 lod 得分为 -9.85。
Walpole 和 Mulcahy（1991） 报道了一个具有平衡易位的家族，46,XY,t（2;4）（q31.2;q31.22）。一名患有易位的儿童也患有酪氨酸酶阳性白化病。作者推测 OCA2 基因位于 2q31.1 或 4q31.22，并被易位破坏，但不会导致白化病，直到通过易位载体与该位点的突变基因配对。突变基因的携带者。
罗斯等人（1992） 报道了一名男性因 6 号染色体 q13-q15 区域缺失而出现眼部白化病。这种缺失是继发于母体染色体内该区域反向插入的重组。面部特征被描述为“粗糙”，具有向上倾斜的睑裂、上唇薄的朱红色边缘和拉长的人中。罗斯等人（1992） 推测眼白化病是由于位于 6q13-q15 区域的父系衍生基因的半合性所致。父亲是非裔美国人，皮肤、头发和眼睛呈深棕色，视力正常，虹膜透照无异常。
在南非黑人的连锁研究中，科尔曼等人（1993） 排除了 11 号染色体上的酪氨酸酶基因座（606933） 和 9 号染色体上的 CAS2/TRP1 基因座（115501） 作为酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病的突变位点。
