免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征2； ICF2

免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征 2（ICF2） 是由染色体 6q21 上的 ZBTB24 基因（614064） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部畸形（ICF）综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是面部畸形、免疫球蛋白缺乏导致反复感染和智力低下。对患者细胞的实验室研究表明，1、9 和 16 号染色体的卫星区域甲基化程度低，以及对植物血凝素刺激的反应导致着丝粒周围染色体不稳定（de Greef 等人总结，2011）。

有关免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征遗传异质性的讨论，请参阅 ICF1（242860）。

▼ 临床特征

德格里夫等人（2011）报道了来自6个家庭的7名患者患有无丙种球蛋白血症、面部异常和智力低下。面部异常包括宽而扁平的鼻梁、距离过远和内眦赘皮。其中四名患者还出现运动迟缓。 Hagleitner 等人之前曾报道过其中五名患者（2008）。所有人都反复感染，有时导致过早死亡。而ICF1和ICF2之间没有明显的临床差异。 ICF2 患者的细胞显示 9 号染色体上的 α 卫星重复序列低甲基化。

乔里等人（2012） 报道了 3 名黎巴嫩兄弟患有 ICF2。父母同村，但否认有血缘关系。这些男孩从婴儿期起就表现出精神运动发育迟缓和反复呼吸道感染。他们有圆脸、高拱上颚、小下巴、下颌后缩和下唇外翻。头围在第 5 个百分位数和第 15 个百分位数之间，身高在第 5 个百分位数以下。核型分析显示 30% 至 40% 的细胞存在全臂缺失以及 1、9 和 16 号染色体的着丝粒周围断裂；多分支染色体，包含在着丝粒附近连接的 3 个或更多 1、9 和 16 臂；和/或 1qh 和 16qh 区域的解凝结。甲基化研究显示 2 名患者的 α 卫星缺乏甲基化，从而得出诊断。实验室研究显示 IgM 和 IgG 下降； IgA 正常。 B 细胞和 T 细胞的绝对和相对数量正常，但记忆 B 细胞缺失，记忆 T 细胞减少。

▼ 遗传

de Greef 等人报告的 ICF2 在家庭中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。据报告，6 个家庭中有 5 个是近亲家庭。

▼ 分子遗传学

de Greef 等人对 5 名近亲出生的 ICF2 患者进行了纯合性作图，随后对 1 名患者进行了外显子组测序（2011） 鉴定出 ZBTB24 基因中的纯合截短突变（R320X; 614064.0001）。随后在 4 个剩余近亲家族中的 3 个以及另外一个近亲家族中鉴定出 ZBTB24 基因的纯合突变（参见例如 S16X；614064.0002 和 R457X；614064.0005）。受影响的非近亲血统同胞对是 ZBTB24 突变的复合杂合子（S278X；614064.0003 和 C408G；614064.0004）。在其余 4 名具有相似表型的患者中没有发现该基因的突变，这表明进一步的遗传异质性。除 1 个突变外，所有突变均产生过早终止密码子，表明 ICF2 是由 ZBTB24 功能丧失引起的。

乔里等人（2012） 在 3 名患有 ICF2 的黎巴嫩兄弟中发现了 ZBTB24 基因（396delTA; 614064.0006） 中的纯合 2-bp 缺失。分子研究表明存在功能丧失效应。未患病父母的DNMT3B基因未发现突变，通过桑格测序发现该突变为杂合子。

▼ 基因型/表型相关性

Weemaes 等人在 44 名临床诊断为 ICF 的患者中（2013） 发现 23 例（52%） 的 DNMT3B 基因发生突变，13 例（30%） 的 ZBTB24 基因发生突变。 8 名患者未发现遗传缺陷。尽管表型相对同质，但系统表型评估显示ICF1患者的体液免疫缺陷普遍更为明显，而ICF2患者的智力障碍发生率明显更高。 T 细胞区室和 B 细胞区室均参与 ICF1 和 ICF2。两组中都有少数患者患有先天性畸形，包括心脏缺陷、唇裂、指趾畸形、后鼻孔狭窄、髋关节脱位和脑畸形。