GEM 核细胞器相关蛋白 5； GEMIN5

GEM相关蛋白 5

HGNC 批准的基因符号：GEMIN5

细胞遗传学位置：5q33.2 基因组坐标（GRCh38）：5:154,887,411-154,938,211（来自 NCBI）

▼ 说明

GEMIN5 是定位于细胞质和细胞核的大分子复合物的一部分，在小核核糖核蛋白（snRNP）的细胞质组装中发挥作用。该复合体的其他成员包括 SMN（600354）、GEMIN2（SIP1; 602595）、GEMIN3（DDX20; 606168）和 GEMIN4（606969）。

▼ 克隆与表达

古比茨等人（2002）通过将 GEMIN5 包含在总 HeLa 细胞裂解物与抗 SMN 或抗 GEMIN3 抗体的免疫沉淀物中，鉴定出 GEMIN5。肽测序鉴定了相应的 EST，并从 HeLa cDNA 文库克隆了全长 GEMIN5。推导的 1,508 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 169 kD，在其 N 末端含有多达 13 个 WD 重复序列，在 C 末端附近含有卷曲螺旋基序。通过 SMN 大分子复合物的蛋白质印迹分析，GEMIN5 作为 170 kD 蛋白迁移。 HeLa 细胞的免疫荧光显微镜显示整个细胞质有较强的整体染色，核灶染色较弱但显着，并且 GEMIN5 与 SMN 在宝石中共定位。

▼ 基因功能

Gubitz 等人使用体外结合测定（2002）发现GEMIN5和SMN之间存在特异性相互作用，并且GEMIN5和SMN/GEMIN2融合构建体之间存在更强的相互作用。他们还鉴定了几种与 GEMIN5 特异性相互作用的 snRNP 核心蛋白，表明 GEMIN5 可能在 snRNP 组装的 SMN 复合体中发挥作用。

巴特尔等人（2006）将 GEMIN5 鉴定为 SMN 复合体的 snRNA 结合蛋白。来自 HeLa 细胞的 GEMIN5 和重组 GEMIN5 直接结合 snRNA 的独特特征，包括 Sm 位点。几种不同细胞类型中 GEMIN5 的减少导致 SMN 复合物结合 snRNA 和组装 Sm 蛋白核心以进行 snRNP 组装的能力降低。巴特尔等人（2006）得出结论，GEMIN5 允许 SMN 复合体将 snRNA 与其他细胞 RNA 区分开来进行 snRNP 生物发生。

▼ 测绘

Stumpf（2021）根据 GEMIN5 序列（GenBank BC113614）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GEMIN5 基因对应到染色体 5q33.2。

▼ 分子遗传学

Kour 等人对来自 22 个不相关家庭的 30 名患有神经发育障碍并伴有小脑萎缩和运动功能障碍的患者（NEDCAM; 619333）进行了研究（2021）鉴定了 GEMIN5 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 607005.0001-607005.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，在有父母遗传物质的家庭中与疾病分离。这些突变在 gnomAD 数据库中不存在或以非常低的频率存在。有 22 个错义变异和 8 个推测的功能丧失变异，可能是移码、无义或剪接位点，但没有患者携带 2 个功能丧失变异。突变分布在整个基因中，并且没有明显的基因型/表型相关性。来自 L1068P（607005.0001）和 H913R（607005.0002）突变患者的重编程 iPSC 神经元显示，与对照相比，由于蛋白质不稳定以及异常的亚细胞分布，GEMIN5 蛋白水平显着降低（降低 70-80%），其中 GEMIN5 降低细胞质和细胞核中的正常表达。 L1068P突变体在细胞质中具有分散的点状表达。这些异常与其他 GEMIN 蛋白水平的降低相对应，表明 snRNP 复合物的组装受到破坏和受损。 HEK293 细胞中 GEMIN5 基因的敲低引起了类似的异常，有证据表明存在剂量依赖性效应。与对照组相比，突变细胞的 SMN 水平也有所降低。对具有 H913R 突变的 iPSC 衍生分化神经元的转录组分析显示，与经典脊髓性肌萎缩症患者（SMA1；253300）衍生的细胞相比，基因表达存在差异，表明存在独特的转录特征，尽管存在一些重叠。此外，与对照细胞相比，突变型 GEMIN5 细胞显示出差异剪接基因。库尔等人（2021）的结论是，突变破坏了 snRNP 复合物，导致 RNA 介导的基因表达缺陷。

▼ 动物模型

库尔等人（2021）发现，gemin5 基因直向同源物的敲除会导致“尸僵”。在果蝇中，蛹是致命的，表明存在严重的后期发育缺陷。与对照组相比，神经元 gemin5 敲低的果蝇出现运动缺陷、寿命缩短、神经肌肉接头处的纽扣变小。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5、LEU1068PRO

在一名患有神经发育障碍、小脑萎缩和运动功能障碍（NEDCAM; 619333）的 7 岁女孩（患者 1）中，Kour 等人（2021）在 GEMIN5 基因中鉴定出纯合 c.3203T-C 转换（c.3203T-C, NM_015465.5），导致保守残基处由 leu1068 变为 pro（L1068P）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它仅以杂合状态存在于gnomAD 数据库中（频率为3.98 x 10（-5））。与对照组相比，来自患者的重编程 iPSC 神经元表现出 GEMIN5 蛋白水平显着降低（降低 70-80%），这是由于蛋白质不稳定，以及异常的亚细胞分布，细胞质中 GEMIN5 降低，细胞核中表达正常。这些异常与其他 GEMIN 蛋白水平的降低相对应，表明 snRNP 复合物的组装受到破坏和受损。

.0002 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5，HIS913ARG

Kour 等人在 2 名同胞中，由近亲父母（家庭 4）所生，患有神经发育障碍，伴有小脑萎缩和运动功能障碍（NEDCAM；619333）（2021）鉴定了 GEMIN5 基因中的纯合 c.2738A-G 转变（c.2738A-G, NM_015465.5），导致保守残基处发生 his913 至 arg（H913R）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。患者病情严重，不到3岁就死亡。携带该突变的重编程 iPSC 神经元表现出 GEMIN5 蛋白水平显着降低（降低 70-80%），原因是与对照相比，蛋白质不稳定，以及异常的亚细胞分布，细胞质中 GEMIN5 降低，细胞核中表达正常。 L1068P突变体在细胞质中具有分散的点状表达。这些异常与其他 GEMIN 蛋白水平的降低相对应，表明 snRNP 复合物的组装受到破坏和受损。

.0003 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5，LEU1119SER

在一名 31 岁男性（患者 21）中，患有神经发育障碍，伴有小脑萎缩和运动功能障碍（NEDCAM; 619333），Kour 等人（2021）鉴定了 GEMIN5 基因中的复合杂合突变：c.3356T-C 转换（c.3356T-C, NM_015465.5），导致保守残基处的 leu1119 到 Ser（L1119S）取代，以及c.1602C-A颠换，导致tyr534-to-ter（Y534X；607005.0004）取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会干扰蛋白质功能，无义突变可能导致功能完全丧失。

.0004 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5、TYR534TER

讨论 GEMIN5 基因中的 c.1602C-A 颠换（c.1602C-A，NM_015465.5），导致 tyr534-to-ter（Y534X）取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的Kour 等人提出的伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCAM; 619333）（2021），参见 607005.0003。

.0005 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5、TRP94TER

在一名 31 个月大的女孩（患者 27）中，她患有神经发育障碍，伴有小脑萎缩和运动功能障碍（NEDCAM; 619333），Kour 等人（2021）鉴定了 GEMIN5 基因中的复合杂合突变：c.282G-A 转换（c.282G-A，NM_015465.5）导致 trp94 至 ter（W94X）取代，以及 c.3856T-A颠换，导致保守残基处由 tyr1286 替换为 asn（Y1286N；607005.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会干扰蛋白质功能，无义突变可能导致功能完全丧失。

.0006 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5，TYR1286ASN

讨论 GEMIN5 基因中的 c.3856T-A 颠换（c.3856T-A，NM_015465.5），导致 tyr1286-to-asn（Y1286N）取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的Kour 等人提出的伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCAM; 619333）（2021），参见 607005.0005。

.0007 伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍
GEMIN5、SER1000PRO

Kour 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭（家庭 7 和 8）的 4 名患有神经发育障碍并伴有小脑萎缩和运动功能障碍的儿童中（NEDCAM；619333）（2021）在 GEMIN5 基因中鉴定出纯合的 c.2995T-C 转换（c.2995T-C，NM_015465.5），导致 α 螺旋中的保守残基处发生 ser1000 到 pro（S1000P）的取代。通过外显子组测序发现的这种突变在两个家族中都与疾病分离。 gnomAD 数据库中不存在它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，脯氨酸残基的取代可能会影响蛋白质的结构。