性早熟，仅限男性
性早熟、家族性、促性腺激素孤立
家族性睾丸毒性
此条目中涉及的其他实体：
间质细胞腺瘤，体细胞，包括男性性早熟
该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明，限男性性早熟可能是由促黄体生成素受体基因（LHCGR；152790） 的组成性激活突变引起的。
请参阅 139320.0019，了解由于 GNAS1 基因的特定突变而与 Ia 型假性甲状旁腺功能减退症相悖的睾丸中毒症。
▼ 说明
家族性男性性早熟是一种不依赖促性腺激素的疾病，以常染色体显性遗传、仅限男性的模式遗传。受影响的男性通常在 4 岁时表现出青春期迹象（Shenker 等，1993）。
▼ 命名法
罗森塔尔等人（1983）提出了术语“家族性睾丸中毒”。对于这种疾病，类似于甲状腺毒症。
▼ 临床特征
舍德维等人（1981） 和罗森塔尔等人（1983）描述了一种男孩性早熟综合征，其特征是限性常染色体显性遗传模式和极快的男性化。在这种综合症中，与“真实”相反，性早熟，性腺睾酮分泌增加似乎与促性腺激素无关，因为无论是通过放射免疫测定还是生物测定测量，基础和促性腺激素释放激素诱导的黄体生成激素（LH；152780）的分泌都很低，并且强效促性腺激素没有抑制作用。释放激素类似物。舍德维等人（1981）研究了2个兄弟；一名 3 岁的男孩的睾丸活检显示精子发生较晚。 Rosenthal 等人描述的 4 名患者中（1983），其中 3 名是被收养的，1 名有外祖父性早熟史。其中一名患者因妊娠并发甲状腺功能亢进症而出生，接受了丙硫氧嘧啶治疗。他们提到了对一个家庭的初步研究，该家庭的 6 代人中有 24 名受影响的男性。
赖特等人（1984） 有机会根据连续 3 代受影响的男性来定义这种疾病的自然史。祖父，59，1岁左右开始性早熟，身高165厘米，有4个兄弟和4个姐妹，均正常，育有3个孩子，其中最大的患病（先证者的父亲）孙子）。先证者的父亲，28，1岁时出现性早熟，促使18个月时进行肾上腺探查（结果正常）。他身高 154.4 厘米，肌肉发达，男性化程度高，阴茎大小正常，睾丸又小又软，精子数量减少，但在不到 5 年的时间里就生了 3 个孩子。先证者在 12 个月大时出现了 2 个月的生长速度加快、声音低沉、阴毛、腋臭和阴茎明显增大的病史。骨龄为2又2/3岁。所有 3 名受试者的睾酮水平都非常高（在这个家庭中，祖父的病情可能是新突变的结果。由于他的2个正常孩子是女孩，而他患病儿子的2个正常孩子也是女孩，因此不能排除Y连锁突变。）
贡多斯等人（1985）回顾了活检标本中发现的睾丸变化。在所有情况下，间质细胞都显示出完全分化的类固醇生成细胞的核和细胞质特征。
马纳斯科等人（1991） 发现患有家族性男性性早熟的男孩的血浆中含有一种新型的睾丸睾酮生成刺激剂。他们通过使用成年雄性食蟹猴进行生物测定，证明了睾丸刺激因子。该因子在啮齿动物系统中不活跃。
Lim 和 Low（1994） 报道了一对中国父子患有睾丸中毒症。两人都有早期性发育。尽管第二性征已完全发育，但两者的睾丸体积均仅为 6 毫升。两者都具有成人睾酮浓度，但促性腺激素释放激素的促性腺激素反应受到抑制。
▼ 临床管理
劳厄等人（1989） 推断，由于男孩的青春期生长扩散似乎是由雄激素和雌激素共同介导的，因此阻断雄激素作用和雌激素合成将使患有这种疾病的男孩的生长正常化。在对来自 8 个家庭的 9 名男孩进行的研究中，他们发现单独服用螺内酯（一种抗雄激素药物）和睾内酯（一种雄激素向雌激素转化的抑制剂）都没有任何效果。然而，将两者结合使用至少 6 个月，可以将生长速度和骨骼成熟速度恢复到正常的青春期前水平，并控制痤疮、自发勃起和攻击行为。
▼ 分子遗传学
申克等人（1993）指出，睾酮产生和间质细胞增生发生在青春期前黄体生成激素水平的背景下。由于 LH 受体是 G 蛋白偶联受体家族的一员，因此他们推测男性性性早熟可能是由于在很少或没有激动剂存在的情况下激活的突变受体所致。在检验他们的假设时，他们在来自 8 个不同家族的受影响个体中发现了 LHCGR 基因（D578G；152790.0001）的突变。表达突变型 LH 受体的 COS-7 细胞在缺乏激动剂的情况下表现出显着增加的环 AMP 产生，表明这种疾病中的自主 Leydig 细胞活性是由组成型激活的 LH 受体引起的。这是刺激性 G 蛋白组成性激活的一个例子，与 McCune-Albright 综合征（174800） 和功能亢进的甲状腺腺瘤（152790.0002） 中的激活相当。
马丁等人（1998） 报道了一名 35 岁男性，之前被诊断患有家族性男性限制性性早熟（FMPP），并且在他的 LHCGR 基因中发现了显性功能获得性 D578G 突变的杂合性，随后发现他患有患有睾丸精原细胞瘤。作者表示，这是第一例 FMPP 患者中描述的睾丸生殖细胞肿瘤病例，增加了性激素浓度长期升高（在生命早期发病）对睾丸细胞成分产生潜在有害影响的可能性。 。
刘等人（1999） 描述了 3 个不相关的男孩患有性早熟和 Leydig 细胞腺瘤，其中含有 LHCGR 基因的体细胞激活突变（D578H; 152790.0019）。坎托等人（2002） 报道了另外 2 名无关的男孩因 Leydig 细胞腺瘤而患有不依赖促性腺激素的睾酮分泌过多；在两名患者肿瘤的 DNA 中发现了相同的杂合 D578H 突变，但在邻近的正常组织或血液白细胞中却没有发现。
莱斯切克等人（2001） 报道了一名 4 岁时被诊断患有不依赖促性腺激素的性早熟的男孩，他们在该男孩的外周血白细胞中发现了 LHCGR 基因（D564G; 152790.0029） 的组成型激活错义突变。 10.8岁时，超声检查睾丸体积定量显示右侧睾丸肿块，在手术切除活检时发现并切除了2个肿块。肿块的组织学检查显示结节状 Leydig 细胞增生，周围有正常的生精小管，具有精子发生作用；肿瘤组织的 DNA 揭示了与外周血白细胞中存在的相同 D564G 突变。莱斯切克等人（2001） 指出，在另一个已知携带 D564G 突变的 FMPP 家族中（Wu 等人，2000），迄今为止，没有一个成员患有间质细胞结节。莱斯切克等人（2001） 指出，先前报道的 FMPP 中唯一的睾丸肿块是精原细胞瘤（Martin 等人，1998），并表明 LH 受体激活可能是睾丸肿瘤发生的诱发因素。
▼ 历史
Stone（1852） 在一位名叫 Theodore 的 4 岁男孩身上报告了这种疾病。值得注意的是，“父亲表现得极其早熟，8岁时就经历了第一次性放纵”。他告诉我们，在 10 岁到 13 岁之间，他是一个“更好的人”。比他从那以后的任何时候都多。出于体贴，我不允许我详细描述他在这么小的年纪就拥有的超凡能力。”
