肌病，核中心，1； CNM1
中核、常染色体显性肌病
常染色体显性肌管性肌病
有证据表明中心核肌病 1（CNM1） 是由染色体 19p13 上编码 dynamin-2（DNM2; 602378） 的基因杂合突变引起的。
▼ 说明
中心核肌病-1（CNM1） 是一种常染色体显性遗传性先天性肌病，其特征是缓慢进行性肌肉无力和消瘦。该疾病主要累及肢带、躯干和颈部肌肉，但也可能影响远端肌肉。虚弱可能会在童年或青春期出现，或者可能要到三十岁才变得明显，一些受影响的人在五十多岁时就开始坐轮椅。眼睑下垂和眼球运动受限经常发生。最突出的组织病理学特征包括大量梭外肌纤维中居中的细胞核频率较高（这是该疾病名称的基础）、围绕中央细胞核的肌浆束呈放射状排列，以及 1 型的优势和萎缩纤维（Bitoun 等人的总结，2005）。
中心核肌病的遗传异质性
中心核肌病是一种遗传异质性疾病。另请参见 X 连锁 CNM（CNMX; 310400），由染色体 Xq28 上的 MTM1 基因（300415） 突变引起； CNM2（255200），由染色体2q14上的BIN1基因（601248）突变引起； CNM4（614807），由染色体 16p13 上的 CCDC78 基因（614666） 突变引起； CNM5（615959），由染色体 2q35 上的 SPEG 基因（615950） 突变引起； CNM6（617760），由染色体 2q31 上的 ZAK 基因（609479） 突变引起。
据报道，MYF6 基因中的突变会导致某种形式的 CNM（以前称为 CNM3），现已被重新分类为意义不明的变体；参见 159991.0001。
一些 RYR1 基因（180901） 突变的患者在骨骼肌活检中发现中心核肌病（参见 255320）。
▼ 临床特征
斯皮罗等人（1966） 报道了一个孤立的病例，作者称之为“肌管性肌病”。肌肉逐渐无力；肌肉活检显示核位于中央。在骨骼肌的发育过程中，“肌管”细胞核位于中央的阶段发生在子宫内，大约 10 周龄。斯皮罗等人（1966）认为这种疾病可能代表胎儿肌肉的持续存在。
麦克劳德等人（1972）报道了一个表现出常染色体显性遗传的家族。缓慢进展的肌肉无力开始于第一个和第三个十年之间。它主要分布在近端，但有时涉及面部肌肉组织。外部眼肌麻痹和咽无力不是特征。十六名家庭成员受到影响。
卡帕蒂等人（1970）报道了受影响的母女。骨骼肌病理学显示主要为 1 型肌纤维萎缩，中央细胞核和苍白的中央区域带有不同程度的染色颗粒。这些变化与其他遗传性中心核肌病的变化没有区别。
莫蒂埃等人（1975） 描述了十几岁的兄弟姐妹的中心核肌病，他们的父亲可能受到影响。症状始于 4 或 5 岁的儿童，并伴有“昏昏欲睡的面部表情”。步态笨拙，容易疲劳。这种疾病在几年内发展为全身性肌肉无力和萎缩、上睑下垂、外眼肌麻痹和反射消失。下肢远端肌肉受到严重影响。孩子们的父亲至少在 20 岁时就患有上睑下垂，并在 25 岁时出现全身肌肉萎缩。
沃尔格伦-佩特森等人（1995） 回顾了 X 连锁、常染色体显性和常染色体隐性肌管肌病的鉴别诊断。他们知道 13 个已报告的家系，其中只有 2 个包含经过组织学验证的 MTM 男性间遗传。在 26 例经组织学证实的病例中，9 例是在第一个十年出现症状，4 例是在第二个十年出现，12 例是后来出现症状。临床特征是全身肌肉无力，通常主要是近端肌无力，但有些患者表现出明确的额外远端受累。少数患者有小腿肥大。面部肌肉也可能受累，部分患者出现上睑下垂或眼肌麻痹。在撰写报告时，26 名患者中有 24 人还活着，年龄从 11 个月到 68 岁不等（平均 37 岁）。一名患者死于心肺衰竭，享年 57 ，另一名患者则 5 岁时死亡。大多数情况下，常染色体显性遗传型比 X 连锁型发病更晚，病程更温和，但临床特征似乎没有本质上的不同。
比图恩等人（2007）报道了 5 名不相关的患者由于 DNM2 基因杂合突变而患有散发性 MTM（参见例如 602378.0010；602378.0011）。其中三人患有更严重的疾病，出生时发病，需要通气和鼻胃喂养，并且发育迟缓。另外 2 名患者运动发育正常，但分别在 10 岁时和 7 岁时出现限制性呼吸综合征。所有患者均有全身性肌无力，以下肢远端最为突出，肌电图显示肌病性改变。其他可变特征包括张嘴、上腭弓形、下垂、高弓足、脊柱侧凸、挛缩和过度松弛。骨骼肌活检显示 1 型纤维萎缩和集中的细胞核。两名受影响最小的老年患者分别在 8 岁时和 7 岁时出现深腱反射丧失。比图恩等人（2007） 指出，与其他 DNM2 相关 MTM 患者相比，这些散发患者的表型总体上表现出更早的发病时间和更严重的严重程度。
比图恩等人（2009） 报道了一名来自中非的 34 岁女性，经肌肉活检和基因分析证实患有 MTM。症状出现于 7 岁时，行走和跑步困难。后来她出现面部无力、上睑下垂以及椎旁、上肢和下肢肌肉无力。运动神经传导速度正常。在她十几岁的时候，她的病情进展迅速，出现眼肌麻痹、吞咽困难和频繁跌倒。 30 岁时，她需要坐轮椅，并出现进行性限制性呼吸综合征。
▼ 遗传
Bitoun 等人报道的 CNM1 在家庭中的遗传模式（2005）与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Bitoun 等人在 11 个患有中心核肌病家庭的受影响成员中（2005） 鉴定了 DNM2 基因中反复出现的杂合错义突变（参见例如 602378.0004-602378.0007），该突变编码参与内吞作用和膜转移、肌节蛋白组装和中心体凝聚的蛋白质。
基因修饰剂
托什等人（2006） 提供的证据表明，染色体 3p25 上 MTMR14 基因（611089） 的突变可能充当中心核肌病表型的修饰因子。作者报道了散发性肌管肌病患者，其中每个先证者的 MTMR14 基因均携带杂合错义突变。第一个先证者和他未受影响的父亲携带 R336Q 替代品（611089.0001）。尚未发现第二个突变。另一个先证者在 MTMR14（611089.0002） 中携带 Y462C 替换，在 DYN2（E368K; 602378.0007） 中携带额外的错义突变。在对照个体中发现了 Y462C 突变。两种变体都会损害酶功能，R336Q 突变强烈，而 Y462C 突变程度较轻。托什等人（2006） 指出，具有 DYN2 其他特征突变的肌管性肌病患者通常在儿童或成年期发病，而患者的发病年龄是新生儿。该报告提出了 MTMR14 在某些中心核肌病病例中作为表型修饰剂的可能性。
▼ 基因型/表型相关性
博姆等人（2012）报道了 60 个基因证实 CNM1 的家族，其中 36 个家族在 DNM2 基因的 MID 结构域中发生突变，22 个在 PH 结构域中发生突变，2 个在 PH-GED 连接子结构域中发生突变。结合之前的报道，CNM1在MID域中最常见的突变是R465W（602378.0006），其次是E368K（602378.0007）、R369W（602378.0005）和R369Q（602378.0004）。 PH 结构域中最常见的突变是 R522H 和 S619L（602378.0010）。 PH-GED 结构域的突变很少见。表型表现出明显的家庭间和家庭内变异，但总的来说，有 3 个主要类别，从婴儿期症状发作的最严重到成年期发作的最不严重。至少，所有患者均出现反射消失或反射减弱、肌无力以及肌活检显示肌营养不良且核集中的纤维。 S619L 与严重的新生儿表型相关，伴有肌张力低下和运动里程碑延迟，E368K 与出生时早发型和严重肌无力有关，随着时间的推移部分改善，而 R552H 与轻度表型相关。没有进行变体的功能研究。
▼ 发病机制
尽管中心核肌病的肌纤维并不具有胚胎肌管的所有组织学特征，但中心位置的细胞核向许多研究者表明，这种疾病的主要病理学是肌纤维成熟在肌管阶段的停滞（Banker，1986）。莫拉等人（1994） 认为纤维成熟仅部分停滞，因为他们发现肌营养不良蛋白和 β-血影蛋白在胞质内分布（见 182790），这是一种不成熟的模式，但没有证据表明胎儿肌球蛋白过度表达，如在未成熟的肌管中发现的那样。这些标本均非源自 X 连锁中心核肌病患者，尽管其中一些可能具有常染色体隐性遗传形式。
在某些常染色体显性遗传性中心核肌病病例中，DNM2 基因发生突变。为了研究 DNM2 突变蛋白定位到中心体的能力，Bitoun 等人（2005） 使用野生型和突变型 DNM2 构建体制备了绿色荧光蛋白（GFP） 嵌合体。转染的突变体显示人成纤维细胞中心体中的标记减少，表明 DNM2 突变可能通过干扰中心体功能而导致中心核肌病。
