整合素，α-8； ITGA8

HGNC 批准的基因符号：ITGA8

细胞遗传学位置：10p13 基因组坐标（GRCh38）：10:15,513,954-15,719,922（来自 NCBI）

▼ 说明

ITGA8 基因编码 α-8 整合素。整合素是非共价结合的α/β异二聚跨膜受体，介导各种生物学功能，包括细胞粘附、细胞骨架重排和细胞信号传导途径的激活。人类 α-8 蛋白与整合素 β-1 形成异二聚体（ITGB1；135630）（Schnapp 等人，1995 年；Humbert 等人总结，2014 年）。

▼ 克隆与表达

Schnapp 等人使用基于保守整合素结构域的简并引物对肺 mRNA 进行 RT-PCR（1995）分离出编码新型整合素α亚基的部分cDNA。他们使用部分 cDNA 筛选各种人类文库，并克隆了与该基因的整个编码区相对应的其他 cDNA。预测的 1,025 个氨基酸蛋白质被命名为 α-8，因为它与鸡 α-8 78% 相同。与整合素 α-V（193210）和 α-5（135620）亚基一样，α-8 也会经历翻译后裂解，并且缺乏一些 α 亚基中发现的约 200 个氨基酸插入（I）结构域。免疫共沉淀研究表明，人类 α-8 蛋白与整合素 β-1 形成异二聚体。成年大鼠和人体组织的免疫组织化学染色显示，血管和内脏平滑肌细胞、肺泡和肾小球有明显的染色，表明 α-8 主要在平滑肌和平滑肌样收缩细胞中表达。 Northern 印迹分析显示，α-8 在神经胶质瘤细胞系中表达为 4.0-和 6.5-kb mRNA。

▼ 分子遗传学

Humbert 等人在 3 个患有双侧肾发育不全/发育不全-1（RHDA1；191830）的罗姆吉普赛血统胎儿中（2014）在 ITGA8 基因（604063.0001）中发现了一个纯合剪接位点突变，预计会导致功能丧失。这些胎儿是来自塞尔维亚和西班牙的一个罗姆吉普赛血缘大家庭的后代；其他几个胎儿也受到了类似的影响，但他们的 DNA 没有被研究。所有胎儿均患有与波特序列和羊水不足相关的双侧肾发育不全，导致子宫内死亡。该突变是通过全外显子组测序在第一个胎儿中发现的，并通过桑格测序得到证实。另外 2 个受影响的胎儿是突变纯合子，1 个未受影响的母亲是突变杂合子。对另一个具有相似表型的受影响家族进行全外显子组测序，发现 ITGA8 基因（604063.0002 和 604063.0003）存在复合杂合突变，这些突变被证明会导致蛋白质功能丧失。亨伯特等人（2014）指出 Itga8 缺失小鼠也表现出肾发育不全（Muller et al., 1997），进一步支持了这些家族的发现。

▼ 动物模型

输尿管上皮和后肾间质之间的诱导相互作用对于肾脏形态发生至关重要。 Muller 等人使用免疫组织化学（1997）证明，在小鼠中，整合素 α-8/β-1 在许多发育器官中表达，特别是在肾脏中，在与经历分支形态发生的上皮细胞片接壤的间充质细胞中表达。通过基因打靶，他们培育出了缺乏 α-8 基因的小鼠。由于输尿管芽向后肾间质的生长减少、输尿管上皮在间质内的分支减少以及肾间质细胞的上皮化缺陷，突变小鼠的肾脏形态发生出现严重缺陷。穆勒等人（1997）得出结论，整合素 α-8/β-1 在肾脏形态发生过程中上皮-间质相互作用中起着至关重要的作用。

耳蜗和前庭神经上皮内的机械感觉毛细胞具有机械感觉不可或缺的静纤毛。 Littlewood Evans 和 Muller（2000）证明，整合素 α-8/β-1、其配体纤连蛋白（135600）和整合素调节的粘着斑激酶（600758）共定位于形成静纤毛的顶端毛细胞表面。在整合素 α-8 靶向突变的纯合小鼠中，共定位受到干扰，前庭亚室椭圆囊中的毛细胞缺乏静纤毛或含有畸形的静纤毛。大多数整合素α-8/β-1缺陷小鼠在出生后不久就会因肾脏缺陷而死亡。许多幸存的小鼠都难以保持平衡，这与内耳的结构缺陷一致。 Littlewood Evans 和 Muller（2000）得出结论，整合素 α-8/β-1 和潜在的其他整合素调节毛细胞分化和静纤毛成熟。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肾发育不全/再生障碍性贫血 1
ITGA8、IVS28DS、T-C、+2

Humbert 等人在 3 个患有双侧肾发育不全/发育不全-1（RHDA1；191830）的罗姆吉普赛血统胎儿中（2014）在 ITGA8 基因（c.2982+2T-C）的内含子 27 中发现了纯合 T 到 C 的转变。胎儿肺 cDNA 片段的测序表明，该突变导致外显子 28 的跳跃，导致 34 个氨基酸的框内缺失（Arg961_Ala994del）。这些胎儿是来自塞尔维亚和西班牙的一个罗姆吉普赛血缘大家庭的后代；其他几个胎儿也受到了类似的影响，但他们的 DNA 没有被研究。该突变是通过全外显子组测序在第一个胎儿中发现的，并通过桑格测序得到证实。另外 2 个受影响的胎儿是突变纯合子，1 个未受影响的母亲是突变杂合子。在 dbSNP（版本 135）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project 数据库或内部数据库中未发现该突变。在 238 名巴尔干吉普赛对照中的 2 名中发现了该基因，在该人群中的出现频率为 0.4%。该突变导致 calf-2 结构域中 2 个刀片状 β 片层缺失，预计这会破坏整个结构域的结构稳定性并影响异二聚体的构象，从而导致功能丧失。所有胎儿均患有与波特序列和羊水不足相关的双侧肾发育不全，导致子宫内死亡。

.0002 肾发育不全/再生障碍性贫血 1
ITGA8、5-BP DEL、NT1622

Humbert 等人在 2 名同胞中，由来自西非几内亚比绍的无关父母所生，患有双侧肾发育不良/发育不全-1（RHDA1; 191830）（2014）鉴定了 ITGA8 基因中的复合杂合突变：外显子 17 中的 5 bp 缺失（c.1622delAGGTG），导致移码和提前终止（Glu541AlafsTer12），以及外显子 13 中的 c.1219G-A 转变，导致在 β 螺旋桨的 1 个叶片形 β 片层中，gly407 被替换为 arg（G407R；604063.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。变异数据库中不存在该删除，但在外显子组变异服务器中发现了一次错义突变（13,005 分之一）。体外功能表达研究表明，突变型G407R蛋白不在细胞膜上表达，而是保留在网织中。转染 G407R 的细胞还表现出 ITGA8/ITGB1 依赖性细胞粘附和扩散减少，与功能丧失一致。其中一名同胞的胎儿因双侧肾发育不全和羊水不足而在妊娠第 24 周自然流产。第二个同胞患有双侧肾发育不全和隐睾，在围产期死亡。

.0003 肾发育不全/再生障碍性贫血 1
ITGA8，GLY407ARG

Humbert 等人讨论了 ITGA8 基因中的 gly407-to-arg（G407R）突变，该突变在 2 位患有双侧肾发育不良/发育不全 - 1（RHDA1; 191830）的同胞中以复合杂合状态发现（2014），参见 604063.0002。

.0004 意义未知的变体
ITGA8、THR255MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对肾发育不良/发育不全-1（RHDA1; 191830）的贡献尚未得到证实。

在双侧肾发育不全的胎儿中，Humbert 等人（2014）鉴定了 ITGA8 基因中的杂合 c.764C-T 转换，导致 thr255 到met（T255M）取代。该变体不是已报道的多态性。与 G407R（604063.0002）一样，T255M 取代发生在螺旋桨结构域的 1 个叶片形 β 片层中，表明它可能影响蛋白质功能。尚未发现第二个突变。具有 T255M 突变的胎儿是 57 个进行 ITGA8 突变测序的胎儿之一。