钙调蛋白结合转录激活剂 1； CAMTA1

KIAA0833

HGNC 批准的基因符号：CAMTA1

细胞遗传学位置：1p36.31-p36.23 基因组坐标（GRCh38）：1:6,785,454-7,769,706（来自 NCBI）

▼ 说明

CAMTA1 基因编码一种钙响应转录调节因子，在大脑皮层和小脑中高度表达（Jacobs 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了 CAMTA1，他们将其命名为 KIAA0833。 RT-PCR ELISA 检测到成人大脑和所有检查的特定大脑区域中存在中等表达。在所有其他检查组织（包括胎儿大脑）中几乎没有检测到表达。

中岛等人（2002）获得了全长CAMTA1 cDNA。推导的蛋白质含有1,734个氨基酸。

Bouche 等人通过寻找与植物 Camta 相似的基因（2002）鉴定了人类 CAMTA1 和 CAMTA2（611508）。两种推导的蛋白质都包含一个 N 端 DNA 结合 CG1 结构域，随后是一个中心转录因子免疫球蛋白（TIG）结构域、2 个用于蛋白质-蛋白质相互作用的锚蛋白重复序列以及 4 个 C 端钙调蛋白（114180）结合 IQ 基序。 CG1 结构域包含核定位信号。

Katoh 和 Katoh（2003）通过寻找神经母细胞瘤中经常缺失的 1 号染色体区域中的基因，鉴定出了 CAMTA1。推导的蛋白含有1,673个氨基酸，与小鼠Camta1有94.1%的同源性。

通过神经母细胞瘤细胞系的免疫组织化学分析，Nakatani 等人（2004）发现 CAMTA1 是胞质的。

戴维农等人（2012）发现胚胎小鼠的大脑中有 Camta1 的表达，但在发育后期，这种表达仅限于小脑、海马和嗅球。 Camta1 在胚胎第 15.5 天时在全脑中表达。在胚胎第 18.5 天，皮质板染色明显，心室区染色减少。嗅觉系统和小脑原基也呈阳性。 P4时，在嗅觉系统、皮质板浅层、海马齿状回和小脑蚓部外颗粒层中发现染色。在 P14 时，染色仅限于嗅觉系统和小脑蚓部的内部颗粒层。

▼ 基因结构

Katoh 和 Katoh（2003）确定 CAMTA1 基因包含 23 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人。 Nakatani 等（1998）将 CAMTA1 基因对应到 1 号染色体（2004）指出 CAMTA1 基因定位于染色体 1p36。

▼ 基因功能

布什等人（2002）发现 CAMTA1 和 CAMTA2 激活酵母中报告基因的转录。

宋等人（2006）表明小鼠 Camta1 和 Camta2 激活 Anf（NPPA; 108780）启动子。

Nakatani 等人使用 RT-PCR（2004）发现同步神经母细胞瘤细胞中CAMTA1的表达在S期和M期最高，在G0/G1期最低。 CAMTA2 水平不随细胞周期而变化。

▼ 分子遗传学

使用阵列 CGH，Thevenon 等人（2012）在一个患有小脑功能障碍和多种认知和行为异常的大家族受影响成员中发现了 CAMTA1 基因（611501.0001）的杂合基因内缺失（CECBA; 614756）。另一个具有相似表型的家族在 CAMTA1 基因（611501.0002）中存在杂合基因内重复。预计这两种中断都会导致移码和过早终止。一名患有共济失调但认知功能较轻的无亲缘关系的儿童在该基因内存在不同的框内缺失（611501.0003）。所有重排都会影响蛋白质的 CG1 结构域。对 197 名智力障碍或非进行性小脑性共济失调患者的 CAMTA1 基因进行 DNA 测序分析，未发现任何点突变，这表明 CAMTA1 的微重排是最常见的突变。

Agarwal 等人发现，一名 25 岁男性患有 CECBA，主要表现为进行性震颤（2016）鉴定了 CAMTA1 基因中的杂合无义突变（R1541X; 611501.0004）。通过全外显子组测序发现的突变遗传自他患有轻度疾病的父亲。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会产生缺乏重要功能域的截短蛋白质。

Wijnen 等人在 4 名不相关的 CECBA 患者中（2020）鉴定了 CAMTA1 基因的从头杂合突变（参见，例如 611501.0009）。有 2 个无义突变、1 个移码突变和 1 个错义突变。没有对这些变异进行功能研究，但作者提出单倍体不足作为发病机制。一些患者除了共济失调外还具有锥体特征和痉挛。

Jacobs 等人在 9 名与 CECBA 无关的先证者中（2021）鉴定了 CAMTA1 基因中的杂合突变（参见例如 611501.0005-611501.0008）。这些患者是通过合作确定的，并通过外显子组测序或目标基因组测序来鉴定突变。有 5 个移码、3 个无义变体和 1 个错义变体。 5 例是新发的，3 例遗传自轻度受影响（2 例）或无症状（1 例）母亲； 1例无法确定继承模式。 gnomAD 数据库中不存在任何突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有移码和无义突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变或产生截短的蛋白质，从而导致功能丧失效应和单倍体不足。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、81-KB DEL、EX4

在患有小脑功能障碍且伴有多种认知和行为异常的家庭受影响成员中（CECBA；614756），Thevenon 等人（2012）在 CAMTA1 基因的 DNA 结合 CG1 结构域中发现了一个杂合的 81-kb 缺失，导致外显子 4 缺失、移码和过早终止。使用阵列 CGH 鉴定缺失，并通过分析患者成纤维细胞的 mRNA 证实其效果。在这个家庭中，有两个成年同父异母的姐妹患有轻度智力障碍，在特殊需要学校上学，从事简单的工作。两人都有共济失调步态，伴有静态不稳定。 1例有轻度意向性震颤。两名女性的脑部 MRI 显示轻度海马萎缩、齿状回简化、后皮质萎缩和小脑萎缩。 1 名女性的 PET 扫描显示多个大脑区域代谢低下。其中一名妇女有 2 个受影响的儿子，另一名妇女有 3 个受影响的孩子。所有患者均患有精神发育迟滞，通常伴有精神运动发育迟缓，并且均具有步态不稳定或明显的共济失调。更多不同的特征包括斜视、婴儿肌张力低下、言语迟缓和上臂肌阵挛发作（1 名患者）。一些患者有轻度畸形的面部特征。据报道，这些妇女的母亲患有轻度智力障碍。

.0002 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1，539-KB DUP，EX3-5

在患有小脑功能障碍且伴有多种认知和行为异常的家庭受影响成员中（CECBA；614756），Thevenon 等人（2012）在 CAMTA1 基因的 CG1 结构域中发现了杂合的 539-kb 重复。对患者成纤维细胞的 RT-PCR 分析仅显示正常 mRNA；突变mRNA的数量低于实验的灵敏度。在这个家庭中，一位母亲和她的儿子、女儿都受到了影响。所有人都有轻度智力障碍，母女俩都有共济失调步态。这两个孩子的精神运动发育迟缓，伴有言语迟缓。一名患有新生儿肌张力低下，另一名患有自闭症，互动能力差，并且有攻击性。注意到轻度面部畸形。

.0003 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、49-KB DEL、EX2-3

Thevenon 等人在一名患有小脑功能障碍并伴有多种认知和行为异常的女孩中（CECBA; 614756）（2012）在 CAMTA1 基因的 CG1 结构域中发现了一个从头杂合的 49-kb 缺失，导致外显子 2-3 的缺失，这不会改变阅读框。该儿童的发育迟缓并不像截短突变儿童那样严重（参见 611501.0001 和 611501.0002）。

.0004 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、ARG1541TER

Agarwal 等人在一名患有小脑功能障碍和多种认知和行为异常（CECBA; 614756）的 25 岁男性中（2016）在 CAMTA1 基因的外显子 19 中发现了一个杂合的 c.4621C-T 转变，导致 arg1541 到 ter（R1541X）的取代。通过全外显子组测序发现的突变遗传自他患有轻度疾病的父亲。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会产生缺乏重要功能域的截短蛋白质。先证者在10岁时出现进行性动作性震颤；他也有精神障碍，但没有智力障碍。

.0005 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、4-BP DEL、NT180

在一名患有小脑功能障碍并伴有多种认知和行为异常的 3 岁男孩（先证者 1）中（CECBA；614756），Jacobs 等人（2021）在 CAMTA1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 4-bp 缺失（c.180_183del, NM_015215.3），导致移码和提前终止（Leu61ArgfsTer23）。该突变是通过全外显子组测序发现的，针对一组进行筛选，并通过桑格测序确认，该突变并不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致无义介导的 mRNA 衰变或产生具有功能丧失效应和单倍体不足的截短蛋白。患者患有全身发育迟缓，伴有共济失调和畸形特征。

.0006 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、1-BP DEL、NT627

Jacobs 等人在一名患有小脑功能障碍并伴有多种认知和行为异常的 14.5 岁男孩（先证者 4）中（CECBA；614756）（2021）在 CAMTA1 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.627del, NM_015215.3），导致提前终止（Trp209Ter）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并根据一组进行筛选，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致无义介导的 mRNA 衰变或产生具有功能丧失效应和单倍体不足的截短蛋白。患者存在肌张力低下、发育迟缓、轻度智力障碍、共济失调和眼球震颤。

.0007 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、1-BP DEL、NT838

Jacobs 等人在一名患有小脑功能障碍并伴有多种认知和行为异常的 9 岁女孩（先证者 5）中（CECBA；614756）（2021）在 CAMTA1 基因的外显子 9 中发现了杂合 1-bp 缺失（c.838del, NM_015215.3），导致移码和提前终止（Ser280AlafsTer110）。通过靶向外显子组测序发现的突变是从轻度受影响的母亲那里遗传的。 gnomAD 数据库中不存在该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致无义介导的 mRNA 衰变或产生具有功能丧失效应和单倍体不足的截短蛋白。患者患有全身发育迟缓、肌张力低下和步态共济失调。

.0008 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、1-BP DEL、NT882

在一名 3.8 岁女孩（先证者 6）中，她患有小脑功能障碍，伴有多种认知和行为异常（CECBA; 614756），Jacobs 等人（2021）在 CAMTA1 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.882del, NM_015215.3），导致移码和提前终止（Tyr297ThrfsTer93）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并根据一组进行筛选，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致无义介导的 mRNA 衰变或产生具有功能丧失效应和单倍体不足的截短蛋白。患者有肌张力低下、步态共济失调、构音障碍和辨距障碍；她有言语迟缓，但认知发展处于正常范围。

Dzinovic 等人在 CECBA 的一名 4 岁女孩（家庭 2）中（2021）在 CAMTA1 基因中发现了一个从头杂合的 c.882del 突变。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0009 小脑功能障碍，伴有不同程度的认知和行为异常
CAMTA1、GLU135GLY

Wijnen 等人在一名患有小脑功能障碍并伴有多种认知和行为异常的 3 岁男孩（患者 3）中（CECBA；614756）（2020）在 CAMTA1 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 c.404A-G 转换（c.404A-G，NM_015215.3），导致 glu135 到 gly（E135G）的保守残基取代CG1 域。该突变是通过外显子组测序和基因组过滤发现的。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测其具有致病性。患者有轻度发育迟缓、运动僵硬、斜颈、共济失调、构音障碍、震颤、辨距困难、伸肌跖反应和踝阵挛。