室性心动过速，儿茶酚胺多态性，3； CPVT3

有证据表明儿茶酚胺能多形性室性心动过速 3（CPVT3） 是由染色体 4q13 上 TECRL 基因（617242） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

儿茶酚胺能多形性室性心动过速 3（CPVT3） 的特点是长 QT 综合征（参见 192500）和 CPVT 的重叠特征。受影响的个体表现出肾上腺素能室性心动过速，与心脏骤停和心源性猝死的高发生率相关，复发性房性心动过速有时会引发室性心律失常。此外，受影响的个体在基线心电图上具有正常或轻度延长的 QTc，但在肾上腺素能模拟期间 QT 出现矛盾的增加（Devalla 等人的总结，2016）。

有关 CPVT 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 604772。

▼ 临床特征

布伊扬等人（2007） 研究了一个苏丹血统的大近亲家庭，其中 3 名兄弟姐妹在体育活动中突然死亡。第一起死亡事件是一名 10 岁女孩在游乐场玩耍时死亡；没有进行评估。第二次死亡涉及她的弟弟，他 12 岁时在滑冰时摔倒；在复苏过程中，他发现有几次室性心动过速发作。心电图（ECG） 显示 QTc 轻度延长（450 至 490 ms）和室性早搏（PVC），伴有右束支传导阻滞（RBBB） 形态和上轴，表明左心室起源。心电图显示心脏无结构性异常。他一直处于植物人状态，直到两年后死于肺炎。第三个兄弟姐妹是一个妹妹，她在婴儿期接受了法洛四联症姑息手术，当时心电图显示 QTc 为 440 毫秒； 14 个月大时的心电图显示 QTc 为 480 至 490 毫秒。 3 岁时进行心脏矫正手术后，心电图显示 RBBB，QRS 时限为 110 毫秒，QTc 为 470 至 490 毫秒（未校正 QRS 波群增宽）。 8岁时，她在做运动时晕倒身亡。一名7岁的表弟也是近亲所生，是唯一幸存的患者。在户外玩耍时晕厥发作后的心电图显示 QTc 延长至 480 毫秒；超声心动图正常。运动压力测试显示心率为 144 bpm 时出现孤立的 PVC，运动 6 分钟后心率为 170 bpm 时出现对联，此时测试终止。他服用了β受体阻滞剂并限制运动，但在 18 个月后的随访中仍然活着。父母均无症状，幸存患者父母心电图正常；已故同胞中的 3 名无症状同胞在 24 小时心电图监测中没有出现 PVC。

德瓦拉等人（2016） 研究了两名没有血缘关系的法裔加拿大女性，她们成功地从心脏骤停中复苏。第一个患者 22 岁时在行走时出现心室颤动和心脏骤停，既往没有晕厥病史，也没有记录在案的心律失常。冠状动脉造影、超声心动图和侵入性电生理（EP）测试均正常。静息心电图显示 QT 间期正常，但输注异丙肾上腺素导致 QT 间期延长。在随访期间，患者反复出现运动或情绪引起的房性和室性心律失常，导致植入式心律转复除颤器（ICD）多次电击。此外，静息心电图偶尔会出现明显的复极异常伴QT延长（QTc范围，451-494 ms），患者被诊断为长QT综合征（LQTS）。除了一名在 34 岁时突然去世的表弟外，家族史没有任何心源性猝死的史；没有详细信息。第二位法裔加拿大女性于 18 岁时因情绪压力引发多次晕厥发作，并在运动负荷测试期间记录到非持续性室性心动过速（VT）。尽管接受了β受体阻滞剂治疗，她还是在 31 岁时经历了心脏骤停。静息 QTc 为 437 毫秒，复极异常。异丙肾上腺素输注诱导持续的多态性 VT，肾上腺素激发导致 57 ms 的反常 QT 延长，伴有心室二联律，表明复极储备低，与 LQTS 一致。在随访期间，患者因运动或情绪引起多次肾上腺素能房性和室性心律失常，导致多次 ICD 电击。电生理图显示沿房间隔存在广泛的低压区域，以及已成功消融的多个房性心动过速病灶。心律失常家族史呈阴性，先证者的 2 个儿子无症状，基线心电图和 24 小时动态心电图监测正常。此外，她的父亲没有症状，心电图正常，肾上腺素测试呈阴性。德瓦拉等人（2016）还重新研究了 Bhuiyan 等人最初报道的苏丹近亲家庭（2007），指出 13 名儿童中有 7 名在儿童早期经历过劳累引起的心律失常和/或心源性猝死； 7 名儿童中有 5 名经历过致命的心律失常发作。

谢等人（2019） 报道了一名 13 岁男孩，具有儿茶酚胺能多形性室性心动过速的特征。就诊前 4 年内，他因情绪压力或运动而出现间歇性心悸和 3 次晕厥发作。心电图显示正常的休息时间和正常的 QT 间期。心脏计算机断层扫描血管造影（CTA）和心电图显示心脏结构和功能正常。他的心肌酶、脑部 MRI 和脑电图也正常。 24小时动态心电图监测显示单形性室性早搏和双向或多形性阵发性室性心动过速。运动心电图显示阵发性室性心动过速和双向室性心动过速。他的父母没有受到影响，但他的哥哥在12岁时突然去世。

▼ 测绘

Bhuiyan 等人在一个有运动后猝死史的苏丹血统大家族中，涉及心脏电脉冲遗传的 11 个基因突变呈阴性，包括 RYR2（180902） 和 CASQ2（114251）（2007） 进行了全基因组扫描，并鉴定了染色体 7p22-p14 上的一个纯合区域，该区域是 2 名已故同胞及其受影响的表兄弟共有的，他们的 DNA 是从他们那里获得的。使用其他标记进行绘图显示，远端 D7S526 和近端 D7S481 两侧有一个 25 Mb 的间隔，显示与疾病完全共分离。使用标记 D7S493 获得的最大多点 lod 得分为 3.17。在该区域筛选的候选基因的编码外显子或外显子-内含子边界中没有检测到显着的序列改变。

德瓦拉等人（2016）重新研究了 Bhuiyan 等人最初报道的苏丹家庭（2007） 并指出，对一名后来才被确定为受影响的年轻家庭成员进行的重新分析表明，所有受影响个体的共有纯合基因座位于 4 号染色体上。

▼ 分子遗传学

Bhuiyan 等人之前研究过，在一个苏丹近亲家庭中，有 CPVT 和 QT 延长（2007），德瓦拉等人（2016） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 TECRL 基因（617242.0001） 中剪接位点突变的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离。通过对 2 名患有 CPVT 和 QT 间期延长的无血缘关系的法裔加拿大女性（她们在与 LQT 最常见的 5 个基因突变呈阴性）中进行全外显子组测序，他们鉴定出 TECRL 中相同错义突变的纯合性（R196Q；617242.0002） 。

Xie 等人在一名患有 CPVT3 的 13 岁男孩中（2019） 鉴定了 TECRL 基因中的复合杂合突变：之前报道的 R196Q 突变遗传自其未受影响的母亲，而新的剪接位点突变（617242.0003） 遗传自其未受影响的父亲。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。先证者的哥哥在12岁时突然死亡，但他的DNA无法用于检测。