渗出性玻璃体视网膜病变 6; EVR6

有证据表明渗出性玻璃体视网膜病变 6（EVR6） 是由染色体 11p11 上的 ZNF408 基因（616454） 杂合突变引起。据报道，就有这样一个家庭。

据报道，ZNF408 基因的纯合突变会导致色素性视网膜炎（参见 RP72, 616469）。

有关渗出性玻璃体视网膜病变遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 EVR1（133780）。

▼ 临床特征

Van Nouhuys（1982） 描述了一个患有渗出性玻璃体视网膜病变（EVR） 的 6 代荷兰大谱系（D 家族），并提供了 16 名受影响个体的详细描述。视力差异很大，一些患者报告从幼儿期起视力就下降，而另一些患者检查时视力为 20/20。持续观察到视网膜血管的颞部拉伸，一些患者出现黄斑和/或视盘颞部异位。颞赤道处存在视网膜血管末端分支，颞底周边无血管。一些患者表现出玻璃体膜，另一些患者则出现完全玻璃体脱离，有时还伴有牵拉性视网膜脱离。 16 名患者中有 3 名观察到渗出物。

科林等人（2013） 研究了 2 名来自荷兰大家族的 EVR 患者，最初由 van Nouhuys（1982） 作为 D 家族报告。第一个患者是一名 47 岁男性（van Nouhuys（1982） 的 IV-15 号患者），患有有学龄近视史，20岁时因视网膜脱离接受治疗。检查显示，右眼和左眼的视力分别为 20/100 和 20/125，双眼皮质白内障极少。眼底镜检查显示颞部视网膜血管伸长，黄斑部颞部异位。后极部局部脉络膜和视网膜色素上皮（RPE）萎缩，颞部周边视网膜无血管。第二位患者是一名 26 岁女性（van Nouhuys（1982） 的 V-12 患者的女儿），她在 3 岁时被诊断出患有 EVR。 15岁时的检查显示，右眼的视力只能数手指，注视能力较差，左眼的视力为20/100。右眼眼底镜检查显示，有明显的镰状视网膜皱襞，从视神经乳头向下穿过后极部，皱襞两侧有明显的脉络膜视网膜萎缩和视网膜色素沉着。左眼显示视盘被拖拽，后极部视网膜明显变形；视网膜血管异常拉伸至颞下区，并观察到白色纤维组织团块以及团块中央的一些视网膜渗出物。荧光素血管造影显示双侧视网膜网络变形，染料从左后极扩张的毛细血管中渗漏。从 19 岁开始，患者接受了缓慢扩展的视网膜渗出物、进行性玻璃体后脱离和牵拉性视网膜脱离的治疗。 26岁时，她左眼的视力已经退化到只能用手指数数，并且视网膜已经附着；右眼视网膜皱襞和低视功能保持不变。

▼ 测绘

在荷兰的一个大型 EVR 谱系中，最初由 van Nouhuys（1982） 描述，其中 LRP5（603506） 和 FZD4（604579） 基因的突变已被 Boonstra 等人排除（2009），科林等人（2013） 进行了 SNP 基因分型和连锁分析。他们在 2q 染色体 rs1403970 和 rs1995496 之间 13.6 Mb 间隔处以及 11q 染色体 rs8929 和 rs1986778 之间 41.7 Mb 间隔处获得了 2.7 的最大多点 lod 得分。发现与 D 家族有共同祖先的第二个荷兰 EVR 家族后进行重新分析，得出染色体 11q 上标记 D11S1395 的 2 点 Lod 得分为 3.05。

▼ 分子遗传学

在来自荷兰大血统的 2 个远亲受影响个体中，EVR 对应到染色体 11q，最初由 van Nouhuys（1982） 描述为 D 家族，Collin 等人（2013） 进行了外显子组测序，并鉴定了染色体 11p11 上 ZNF408 基因（H455Y; 616454.0001） 错义突变的杂合性。该突变存在于所有受影响的个体以及 2 名未受影响的家庭成员中，但在 220 个种族匹配的对照或 1,154 个内部种族匹配的外显子组中未发现。对另外 9 个患有 EVR 的荷兰家庭的分析显示，1 个先证者及其受影响的侄孙也存在相同的 H455Y 突变。微卫星和 SNP 分析揭示了两个家族之间有 9.9 Mb 的共享单倍型，谱系分析揭示了 5 代之前的共同祖先。对另外 77 名欧洲和 55 名日本 EVR 先证者的 ZNF408 分析揭示了日本男性中不同错义突变（S126N; 616454.0002） 的杂合性； S126N 突变也存在于他的父亲身上，他的父亲患有糜烂性玻璃体视网膜病变表型，但在 191 名日本对照者或内部外显子组变异数据库中未发现该突变。 COS-1 细胞中的功能分析表明，与野生型 ZNF408 一样，涉及适度保守残基的 S126N 变体几乎仅定位于细胞核，而 H455Y 突变体主要存在于细胞质中。