磷脂酰肌醇 3-激酶，催化，γ； PIK3CG

磷脂酰肌醇 3-激酶，催化，110-KD，γ
p110-γ
PI3K-γ
PIK3-γ
p120-PI3K

HGNC 批准的基因符号：PIK3CG

细胞遗传学位置：7q22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:106,865,282-106,908,980（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3） 活性与哺乳动物细胞表面受体触发的多种细胞反应有关。斯托亚诺夫等人（1995） 指出，具有酪氨酸激酶活性的受体会募集由 p110 催化亚基和 p85 接头亚基组成的异二聚体 PIK3 激酶（171833）。斯托亚诺夫等人（1995）用基于酵母和牛PIK3 p110亚基序列的引物筛选了人骨髓cDNA文库。他们分离出了一种新型 p110 亚基的人类 cDNA，并将其命名为 p110-γ。该 cDNA 编码预测的 120 kD、1,050 个氨基酸的多肽，与人 p110-α（171834） 具有 36% 的同一性。通过 Northern blot 在人胰腺、骨骼肌、肝脏和心脏中可检测到 5.3 kb p110-α 转录物。

▼ 基因功能

斯托亚诺夫等人（1995） 发现，与重组 p110-α 相比，重组 p110-γ 在体内不与 p85 亚基相互作用。然而，转导蛋白 G 蛋白亚基 G-β（t）（139380）/G-γ（t）（189970） 确实在体外激活 p110-γ，并且该刺激被 G-α（t）-GDP 抑制（ 139330）；仅在 AlF（4-） 存在的情况下，G-α（t）-GDP 才能刺激 p110-γ。相比之下，p85 依赖性 p110-α 则没有类似地受到 G 蛋白亚基的影响。斯托亚诺夫等人（1995） 推测 p110-γ 同种型可能通过 G 蛋白偶联受体连接信号传导，并产生在 D-3 位点磷酸化的磷酸肌醇第二信使。

自然杀伤（NK） 细胞中的靶标连接会激活 Ras（190070） 孤立的 ERK（参见 ERK2；176948）途径，从而导致 NK 裂解功能，即穿孔素（170280） 或颗粒酶 B（GZMB；123910） 的移动和释放）到靶细胞。 Jiang 等人使用基因操作和 PI3K 和 MEK 的特异性抑制剂（参见 MAP2K1；176872）（2000） 描述了 NK 细胞中影响裂解的特定途径，PI3K--RAC1（602048）--PAK1（602590）--MEK--ERK。因此，PI3K 在 NK 细胞的细胞毒性调节中发挥着关键作用。

佐佐木等人（2000） 发现在人类原发性结直肠腺癌和结肠癌细胞系中 p110-γ 蛋白表达缺失。在具有肿瘤抑制基因 APC（611731） 和 p53（191170） 或癌基因 β-catenin（116806） 和 Ki-ras 突变的人结肠癌细胞中，野生型或激酶死亡的 p110-γ 过表达可抑制肿瘤发生。因此，p110-γ 可以阻止人类结肠癌细胞的生长。

尼斯文德等人（2001）证明，对大鼠全身施用瘦素（164160）可激活下丘脑中的磷脂酰肌醇-3-羟基激酶，并且脑室内输注该酶的抑制剂可预防瘦素诱导的厌食症。他们得出结论，磷脂酰肌醇-3-羟基激酶是将下丘脑瘦素与食物摄入减少联系起来的信号转导途径中的关键酶。

布洛克等人（2003） 表明，荧光标记的猪 p101（PIK3R5；611317） 和人 p110-γ 在转染的人胚胎肾细胞中相互作用，并保留了野生型异二聚体 PI3K-γ 的基本功能。 G 蛋白-β（参见 GNB1；139380）-γ（参见 GNG2；606981）通过与 p101 亚基的相互作用将 PI3K-γ 从胞质溶胶募集到细胞膜上。因此，p101 是 G 蛋白介导的 PI3K-γ 激活所必需的。膜靶向的 p110-γ 显示出基础酶活性，但即使在没有 p101 的情况下，它也会受到 G-β-γ 的进一步刺激。布洛克等人（2003） 得出结论，PI3K-γ 的非催化 p101 亚基是一种接头分子，通过与 G-β-γ 的高亲和力相互作用将催化亚基募集到质膜上。反过来，G-β-γ 和膜附着的 p110-γ 之间的直接相互作用有助于通过易位以外的机制最终激活酶。

赵等人（2006）表明，电场的强度等于内源性检测到的电场，在伤口愈合过程中作为主要的方向线索引导细胞迁移。内源性伤口电场的操纵影响体内伤口愈合。电刺激触发 Src 和肌醇磷脂信号传导的激活，该信号在细胞迁移方向上极化。值得注意的是，PIK3CG 的基因破坏减少了电场诱导的信号传导，并消除了愈合上皮细胞响应电信号的定向运动。肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN; 601728） 的缺失增强了信号传导和电趋化反应。赵等人（2006） 得出的结论是，他们的数据确定了电信号诱导伤口愈合所必需的基因，并表明 PIK3CG 和 PTEN 控制趋电性。

Hawkins 和 Stephens（2007） 对 PI3K-γ 功能进行了回顾。

金田等人（2016） 表明巨噬细胞 Pi3k-γ 在小鼠炎症和癌症期间控制着免疫刺激和抑制之间的关键转换。 Pi3k-γ 信号通过 Akt 和 Mtor（601231） 抑制 Nfkb（参见 164011）激活并刺激 Cebpb（CEBPB；189965）激活，诱导转录程序，促进炎症和肿瘤生长期间的免疫抑制。小鼠巨噬细胞 Pi3k-γ 的选择性失活刺激并延长了 Nfkb 的激活并抑制了 Cebpb 的激活，从而促进了恢复 Cd8 阳性 T 细胞激活和细胞毒性的免疫刺激转录程序。金田等人（2016） 提出，调节巨噬细胞极化状态之间转换的细胞内信号通路的治疗靶向可能控制癌症中的免疫抑制。

▼ 基因结构

克拉茨等人（2002） 确定 PIK3CG 基因包含 10 个外显子，跨越大约 37 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

作者：FISH，Sasaki 等人（2000） 将 PIK3CG 基因对应到 7q22。

Stumpf（2022） 根据 PIK3CG 序列（GenBank BC035683） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 PIK3CG 基因对应到染色体 7q22.3。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷-97 伴有自身炎症

Takeda 等人在一名患有免疫缺陷 97 并伴有自身炎症的 9 岁欧美裔女孩中（IMD97；619802）（2019） 鉴定了 PIK3CG 基因中的复合杂合突变（601232.0001 和 601232.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。患者 T 细胞几乎不表达 PIK3CG 催化 p110-γ 蛋白，而亲本细胞的表达水平降低。体外研究表明 p110-γ 催化活性几乎消失。患者 T 细胞在体外对 TCR 刺激反应不佳，并且还观察到 AKT（164730） 磷酸化降低，表明下游信号传导缺陷。骨髓细胞区室显示异常，包括促炎细胞因子 IL12（参见 161560）、IL23（参见 605580）、IL1B（147720）和 TNFA（191160）的表达升高。作者得出的结论是，PIK3CG 缺陷会降低 AKT 激活并促进促炎巨噬细胞表型，同时增加细胞因子的产生，从而导致 T 细胞组织积累增加。在该患者中，异常与浸润屏障组织的 T（reg） 细胞减少和 Th1 样 T 细胞增加有关。研究结果表明 PI3KCG 在抑制人类炎症和促进适当的适应性免疫反应方面发挥着作用。

Thian 等人对一名 IMD97 的 14 岁奥地利女孩进行了研究（2020） 鉴定了 PIK3CG 基因中的复合杂合错义突变（R49S，601232.0003 和 N1085S，601232.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。两者都发生在高度保守的残基上，并且在 gnomAD 数据库中不存在。与对照相比，患者来源的 T 细胞对 CD3+ 激动剂的反应显示出活化和增殖受损，并且通过 TCR 的 PIK3CG 依赖性活化有缺陷，表明该信号传导途径受到破坏。还观察到 AKT（164730） 磷酸化降低。 NK 细胞、骨髓细胞和中性粒细胞也存在异常，表明免疫细胞功能广泛破坏。

排除研究

克拉茨等人（2002）评价PIK3CG基因作为候选骨髓肿瘤抑制基因。通过 FISH，他们将该基因分配给先前在髓性白血病中定义的一个常见缺失片段，断点位于 7q22 内。对 40 例具有 7 号单体或 del（7q） 的白血病进行了 PIK3CG 突变筛查。两名患者的错义变异影响了蛋白质 N 末端催化结构域中的残基 859。在未受影响的父母和 60 个对照等位基因中的 1 个中也检测到了该等位基因；它可能代表一种多态性。克拉茨等人（2002） 得出结论，PIK3CG 不太可能在 7 号单体性骨髓性白血病中充当隐性肿瘤抑制基因。

▼ 动物模型

赫希等人（2000），佐佐木等人（2000）和李等人（2000） 每个人都通过有针对性的破坏孤立开发了缺乏 PI3K-γ 的小鼠。 PI3K-γ -/- 小鼠存活并具有完全分化的中性粒细胞和巨噬细胞。趋化剂刺激的 PI3K-γ -/- 中性粒细胞不产生磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸，不激活蛋白激酶 B，并且表现出呼吸爆发和运动受损。 Hirsch 等人表明，腹膜 PI3K-γ-null 巨噬细胞向多种趋化刺激的迁移减少，并且在脓毒症腹膜炎模型中积累严重缺陷（2000）。这些结果表明 PI3K-γ 是炎症中巨噬细胞积聚所需的关键信号分子。佐佐木等人（2000） 证明 PI3K-γ 控制胸腺细胞的存活和成熟 T 细胞的激活，但对 B 细胞的发育或功能没有作用。 PI3K-γ 缺陷的中性粒细胞在响应 G 蛋白偶联受体激动剂和趋化剂时表现出严重的迁移和呼吸爆发缺陷。 PI3K-γ 将 G 蛋白偶联受体刺激与磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸的形成以及蛋白激酶 B、核糖体蛋白 S6 激酶（参见 608938）和细胞外信号调节激酶 1（601795） 的激活联系起来2. 因此，佐佐木等人（2000） 得出结论，PI3K-γ 调节胸腺细胞发育、T 细胞激活、中性粒细胞迁移和氧化爆发。李等人（2000）报道了类似的结果，并且还发现PI3K-γ在趋化剂诱导的超氧化物产生和趋化性以及由免疫球蛋白-γ轻链组成的T细胞孤立的抗原特异性抗体的产生中具有重要作用。

佐佐木等人（2000） 报道，PI3K-γ 的 p110-γ 催化亚基的基因失活导致小鼠发生侵袭性结直肠腺癌。然而，在勘误表中，他们指出，对小鼠进行的额外实验表明，该亚基的失活“本身不会导致结肠癌，但可能需要其他因素。”巴比尔等人（2001） 分析了来自 2 个遗传背景（129/SV 近交系和 C57BL/SJ/129 远交系）的 100 多只不同年龄和性别的 PI3K-γ 缺失小鼠的组织活检，结果表明没有恶性转化。他们的结论是，他们的发现与 4 种策略中的 3 种产生的 PI3K-γ 缺失菌株缺乏肿瘤发生一致。

克拉科夫等人（2002） 表明，小鼠心肌细胞特异性失活 Pten（601728） 会导致心肌肥厚，并且出人意料地导致心肌收缩力急剧下降。对 Pten/Pi3k-γ 双突变小鼠的分析表明，心脏肥大和收缩力缺陷可能在基因上不相关。研究发现 Pi3k-α 可介导细胞大小的改变，而 Pi3k-γ 则可作为心肌收缩力的负调节因子。从机制上讲，Pi3k-γ 抑制 cAMP 产生，并且可以通过阻断 cAMP 功能来恢复过度收缩性。这些数据表明 PTEN 在心肌细胞肥大和 G 蛋白偶联受体信号传导中具有重要的体内作用，并确定了 PTEN-PI3K-γ 途径在调节心肌收缩力中的功​​能。

乌迪特等人（2003） 将异丙肾上腺素注入 Pi3k-γ 缺失小鼠体内，发现与对照组相比，缺失小鼠的心脏肥大反应减弱，间质纤维化显着减少。慢性β-肾上腺素能受体刺激会导致野生型小鼠心脏功能受损，而Pi3k-γ缺失小鼠则保留了增强的心脏功能，并且没有发生心力衰竭。乌迪特等人（2003） 得出的结论是，PI3K-γ 对于体内β-肾上腺素受体刺激引起的肥大、纤维化和心脏功能障碍的诱导至关重要。

Anzelon 等人通过选择性灭活小鼠 B 淋巴细胞中的 Pten 并进行免疫组织化学分析（2003） 检测到边缘区（MZ） B 和 B1 细胞的选择性扩增。 Pten 缺陷的 B 细胞响应有丝分裂刺激而过度增殖，并且通过 B 淋巴细胞抗原受体激活的阈值较低。 Pten 失活可挽救 Cd19（107265） -/- 小鼠的生发中心、MZ B 和 B1 细胞形成，其表现出 PI3K 激活减少。安泽隆等人（2003） 得出结论，细胞内磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸在调节外周 B 细胞亚群的分化中具有核心作用。

帕特鲁科等人（2004） 报道说，携带导致激酶活性丧失（Pik3cg KD/KD） 的 Pik3cg 基因靶向突变的小鼠表现出炎症反应减少，但心肌收缩力没有变化。 Pik3cg KD/KD 心脏中的 cAMP 水平正常，Pik3cg 缺陷小鼠（而非 Pik3cg KD/KD 小鼠）在横向主动脉缩窄引起的慢性压力超负荷后出现严重的心肌损伤。此外，数据表明 PIK3CG 是控制 PDE3B（602047） 磷酸二酯酶介导的 cAMP 破坏的复合物的重要组成部分。帕特鲁科等人（2004） 得出结论，心脏 PIK3CG 参与 2 个不同的信号传导途径：控制 PKB/AKT（参见 164730）以及 MAPK 磷酸化的激酶依赖性活性，并有助于横向主动脉缩窄诱导的心脏重塑，以及激酶-依赖于蛋白质相互作用来调节 PDE3B 活性并负向调节心肌收缩力的孤立活性。

德尔普雷特等人（2004） 发现 Pik3cg 敲除小鼠的树突状细胞对趋化因子的反应减弱，并且在炎症过程中移动至淋巴结的能力受损。 Pik3cg 基因敲除小鼠也无法对抗原产生超敏反应。作者得出结论，PIK3CG 在树突细胞转移和特异性免疫激活中发挥作用。

坎普斯等人（2005）采用基于结构的药物设计开发了一种有效的PIK3CG小分子抑制剂（简称AS-605240）。坎普斯等人（2005） 发现 Pik3cg-null 小鼠可以免受胶原蛋白 II 特异性抗体诱导的关节炎的影响，这是一种与中性粒细胞激活相关的淋巴细胞非依赖性类风湿性关节炎（180300） 的小鼠模型。该效应与中性粒细胞趋化性受损有关。用口服 AS-605420 治疗野生型小鼠可减少 II 型胶原抗体诱导的关节炎的临床和组织学症状，与 Pik3cg 缺失小鼠中观察到的情况类似。在直接注射 II 型胶原蛋白诱导的淋巴细胞依赖性类风湿性关节炎的独特小鼠模型中，口服 AS-605240 还可减少关节炎症和损伤。坎普斯等人（2005） 得出结论，PIK3CG 抑制作用于趋化因子信号通路的中性粒细胞和淋巴细胞臂，因此可能对各种慢性炎症疾病具有治疗价值。

在系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 的 MRL-lpr 小鼠模型中，Barber 等人（2005） 发现腹腔注射药理 PIK3CG 抑制剂 AS-605240 可以减少 CD4+ T 细胞数量，减少肾小球肾炎，并延长寿命。

De Henau 等人使用临床前小鼠模型系统（2016） 表明，浸润性骨髓细胞的抑制活性介导了各种肿瘤对免疫检查点阻断（ICB） 的抵抗。 Pi3k-γ 的药理学靶向恢复了对 ICB 的敏感性。 Pi3k-γ 靶向重塑肿瘤免疫微环境，促进细胞毒性 T 细胞介导的肿瘤消退，而不直接靶向癌细胞。德赫瑙等人（2016） 提出，使用选择性 PI3K-γ 抑制剂的联合策略可能有助于克服肿瘤中抑制性骨髓细胞浸润水平较高的患者对 ICB 的耐药性。

武田等人（2019） 发现 Pik3cg 缺失的小鼠在暴露于携带常见病原体的宠物店小鼠时存在 T 细胞激活缺陷。巨噬细胞中 T（reg） 频率降低、IgG 水平降低、IL12 产量增加。这一发现与肠道中 T 细胞浸润增加有关，可能是由于巨噬细胞过度炎症所致。该结果与在因 PIK3CG 突变而患有 IMD97（619802） 的人类患者中观察到的结果相似。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 97 伴有自身炎症
PIK3CG，1-BP DEL，2944A

Takeda 等人在一名患有免疫缺陷 97 并伴有自身炎症的 9 岁欧美裔女孩中（IMD97；619802）（2019） 鉴定了 PIK3CG 基因中的复合杂合突变：1-bp 缺失（c.2944delA） 导致移码（Arg982fs），以及 c.3062G-C 颠换，导致 arg1021 变为 pro（R1021P； 601232.0002） 激酶结构域中保守残基的取代。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。患者细胞显示 PIK3CG mRNA 水平降低，表明移码突变导致无义介导的 mRNA 衰减。患者 T 细胞几乎不表达催化性 p110-γ 蛋白，而亲代细胞的表达水平有所降低。体外研究表明，R1021P 蛋白几乎消除了 p110-γ 催化活性。患者 T 细胞在体外对 TCR 刺激反应不佳；还观察到 AKT（164730） 磷酸化降低，表明下游信号传导缺陷。骨髓细胞区室显示异常，包括促炎细胞因子 IL12（参见 161560）、IL23（参见 605580）、IL1B（147720）和 TNFA（191160）的表达升高。作者得出的结论是，PIK3CG 缺陷会降低 AKT 激活并促进促炎巨噬细胞表型，同时增加细胞因子的产生，从而导致 T 细胞组织积累增加。在该患者中，异常与浸润屏障组织的 T（reg） 细胞减少和 Th1 样 T 细胞增加有关。除了全身炎症和自身免疫性血细胞减少外，患者还存在低丙种球蛋白血症和反复感染。

.0002 免疫缺陷 97 伴有自身炎症
PIK3CG、ARG1021PRO

讨论 PIK3CG 基因中的 c.3062G-C 颠换，导致 arg1021 变为 pro（R1021P） 取代，这种情况在患有自身炎症的免疫缺陷 97 患者（IMD97; 619802） 中以复合杂合状态被发现武田等人（2019），参见 601232.0001。

.0003 免疫缺陷 97 伴有自身炎症
PIK3CG、ARG49SER

Thian 等人对一名患有免疫缺陷 97 并伴有自身炎症的 14 岁奥地利女孩（IMD97; 619802） 进行了研究（2020） 鉴定了 PIK3CG 基因中的复合杂合错义突变：c.145C-A 颠换导致接头结合域中的 arg49-to-ser（R49S） 取代，以及 c.3254A-G 转换，导致激酶结构域末端附近的 asn1085-to-ser（N1085S；601232.0002）替换。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。两者都发生在高度保守的残基上，并且在 gnomAD 数据库中不存在。患者 T 细胞中 PIK3CG p110-γ 蛋白水平正常。与对照相比，患者来源的 T 细胞对 CD3+ 激动剂的反应显示出活化和增殖受损，并且通过 TCR 的 PIK3CG 依赖性活化有缺陷，表明该信号传导途径受到破坏。还观察到 AKT（164730） 磷酸化降低。体外 PIK3CG 缺失细胞中也出现类似的信号异常。野生型 PIK3CG 在患者细胞和 PIK3CG 缺失细胞中的表达在体外恢复了这些缺陷，但 R49S 和 N1085S 都无法挽救表型，表明这两种突变都会导致功能丧失。 NK 细胞、骨髓细胞和中性粒细胞也存在异常。患者来源的 B 细胞在刺激后表现出完整的增殖和类别转换重组。患者有明显的全身炎症，但没有反复出现严重感染。

.0004 免疫缺陷 97 伴有自身炎症
PIK3CG、ASN1085SER

为了讨论 PIK3CG 基因中的 c.3254A-G 转变，导致 asn1085 到 Ser（N1085S） 取代，该取代在具有自身炎症的免疫缺陷 97 患者（IMD97; 619802） 中以复合杂合状态被发现蒂安等人（2020），参见 601232.0003。