分泌 2 的钙依赖性激活蛋白； CADPS2

KIAA1591

HGNC 批准的基因符号：CADPS2

细胞遗传学位置：7q31.32 基因组坐标（GRCh38）：7:122,318,411-122,886,460（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000） 克隆了 CADPS2，他们将其命名为 KIAA1591。推导的蛋白质与小鼠 Cadps（604667） 具有 75% 的同一性。 RT-PCR ELISA检测到全脑中表达最高，心、肺、肝、肾、胰腺、卵巢、脊髓、胎脑和胎肝中表达中等，骨骼肌、睾丸和脾中很少或没有表达。在所检查的特定大脑区域中，小脑的表达量最高。

Cisternas 等人通过用小鼠 Cadps 筛选人胰腺 cDNA 文库（2003） 克隆 CADPS2。推导的 1,254 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端卷曲螺旋结构域，随后是一个 C2 结构域、一个 PH 结构域和一个 C 端卷曲螺旋结构域。 C2 结构域预计可介导钙和磷脂的结合。 CADPS2 与 CADPS 具有 80% 的氨基酸同一性，与小鼠 Cadps2 具有 90% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析在所有检查的成人和胎儿组织中检测到 5.0-kb 的转录物。在特定脑区域内，小脑中表达最高，大脑皮层、枕极、额叶和颞叶表达较低，延髓、脊髓和壳核表达较弱。髓质中还存在微弱的 5.2 kb 转录本。半定量 PCR 在所有检查的组织中检测到 CADPS2，其中肾脏和胰腺的水平最高。

▼ 基因结构

西斯特纳斯等人（2003） 确定 CADPS2 基因包含 28 个外显子，跨度约为 561 kb。 CADPS2 基因的 5-prime 末端包含一个 CpG 岛并具有 2 个启动子区域。西斯特纳斯等人（2003） 指出小鼠 Cadps2 基因似乎具有不同的外显子结构。

▼ 测绘

使用 FISH，Cisternas 等人（2003） 将 CADPS2 基因定位到染色体 7q31.3。

▼ 分子遗传学

Sadakata 等人在 3 名自闭症患者（209850） 的血液中进行了检测，其中包括一对同卵双胞胎（2007） 鉴定了一个缺乏外显子 3 的异常 CADPS2 mRNA 转录本，该转录本与两个家族中的疾病分离。在这些患者的基因组序列中，内含子 2 的剪接供体或受体位点或分支点周围没有发现突变。外显子 3 的跳跃预计会导致蛋白质中 111 个残基的缺失，从而删除 dynactin（DCTN1; 601143） 结合域。培养细胞中的功能表达研究表明，外显子 3 跳跃的 CADPS2 蛋白具有几乎正常的脑源性神经营养因子（BDNF；113505） 释放活性，但没有正确转运到新皮质和小脑神经元的轴突中。

▼ 进化

格林等人（2010） 发表了尼安德特人基因组序列草案。将尼安德特人基因组与来自世界不同地区的 5 个现代人类的基因组进行比较，发现了许多可能受到现代人类祖先正选择影响的基因组区域，包括参与新陈代谢以及认知和骨骼发育的基因。格林等人（2010） 总共确定了 212 个包含假定选择性扫描的区域。选择性扫描区域的多个基因突变，包括 CADPS2、DYRK1A（600855）、NRG3（605533） 和 AUTS2（607270），与影响认知能力的疾病有关。格林等人（2010）假设在现代人类的早期历史中，参与认知发展的多个基因是被积极选择的。格林等人（2010）还表明，尼安德特人与欧亚大陆的现代人类比与撒哈拉以南非洲的现代人类共享更多的遗传变异，这表明从尼安德特人到非非洲人祖先的基因流动发生在欧亚群体分化之前来自彼此。

▼ 动物模型

贞德卡塔等人（2007） 在 Cadps2 敲除小鼠中观察到类似自闭症的行为特征。与野生型小鼠相比，Cadps2缺失小鼠在水迷宫测试中表现出空间记忆保留受损、社交互动受损、黑暗中过度活跃、母亲忽视、探索行为减少以及在新环境中焦虑增加。在基因敲除小鼠中也观察到睡眠/觉醒调节和昼夜节律缺陷。 Cadps2缺失小鼠大脑的细胞研究表明，Cadps2对于新皮质和小脑神经元分泌BDNF、新皮质和海马神经元的分化以及小脑浦肯野细胞的存活至关重要。