结直肠癌，易感性，10； CRCS10

19q 染色体上结直肠癌的易感性

对结直肠癌 10（CRCS10） 的易感性是由染色体 19q13 上 POLD1 基因（174761） 的杂合突变赋予的。

有关结直肠癌的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 114500。

▼ 临床特征

帕勒斯等人（2013） 报道了 2 个大型多代家庭，其年龄在 26 至 68 岁之间有患多发性结直肠腺瘤和癌症的倾向。此外，7名患者还患有子宫内膜癌，1名患者患有2个原发性脑肿瘤。所有肿瘤均表现出微卫星稳定性。

瓦莱等人（2014） 报道了一名 36 岁时被诊断患有结直肠癌（CRC） 且无息肉的女性。她的母亲在52岁时被诊断出患有子宫内膜癌，她的姨妈在33岁时被诊断出患有不带息肉的结直肠癌，在56岁时被诊断出患有子宫内膜癌。这个家庭没有错配修复缺陷的证据。

贝利多等人（2016）回顾了来自 8 个家族的 22 名携带 POLD1 致病性变异的个体的数据。 22 人中有 13 人（59%）被诊断出结直肠癌，平均年龄为 35.9 岁。突变携带者的息肉数量范围为0至45个；在患有息肉的人中，64%有2个或更多息肉，56%有5个或更多息肉。 14 名女性突变携带者中有 8 名（57%） 被诊断出子宫内膜癌，诊断时的平均年龄为 51%。 2 名携带者发现乳腺癌，1 名携带者发现脑肿瘤，该人在 26 岁时同时出现两种肿瘤。

▼ 遗传

Palles 等人报道的 CRCS10 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在对先前发表的 2 项全基因组关联（GWA） 研究（Tomlinson 等人，2008；Tenesa 等人，2008）（包括 13,315 名个体）进行的荟萃分析中，Houlston 等人（2008） 发现结直肠癌易感性与 RHPN2 基因（617932） 内染色体 19q13.1 上的 SNP rs10411210 之间存在关联（p = 4.9 x 10（-8））。汇集来自 8 个孤立病例对照系列（包括 27,418 名 GWA 系列个体）的数据，得出 rs10411210 的组合 p 值为 4.6 x 10（-9）。

▼ 分子遗传学

Palles 等人在 2 个易患结直肠癌的多代家庭的受影响成员中（2013） 鉴定出 POLD1 基因中的杂合突变（S478N; 174761.0001）。该突变是通过连锁分析和全基因组测序相结合来鉴定的。在研究的验证阶段，第三个受影响的家庭也发现了 S489N 突变。 6 个突变携带者中有 2 个的肿瘤组织显示出额外的体细胞突变，最常见的是 APC（611731）、KRAS（190070） 或 FBXW7（606278） 基因。所有肿瘤均表现出微卫星稳定性。除了种系 POLD1 突变之外，Palles 等人（2013） 从大型数据库中鉴定出 5 种结直肠癌的体细胞 POLE 突变。所有这些肿瘤都有额外的体细胞突变。这些发现表明 POLD1 突变肿瘤的肿瘤发生机制是复制相关聚合酶校对保真度降低，导致突变率增加。

Valle 等人在一名患有 CRCS10 但无息肉病的女性中（2014） 鉴定出 POLD1 基因中的杂合错义突变（L474P; 174761.0004）。该突变也存在于患有结直肠癌和子宫内膜癌的患者姨妈以及患有子宫内膜癌的患者母亲中。该家族不存在错配修复缺陷。该先证者是从接受 POLD1 基因筛查的 858 名患有家族性/早发性 CRC 的西班牙先证者队列中确定的，占总数的 0.12%。