过氧化物酶体生物发生障碍 4B； PBD4B

有证据表明这种形式的过氧化物酶体生物发生障碍（PBD4B） 是由染色体 6p21.1 上 PEX6 基因（601498） 的纯合或复合杂合突变或杂合子的过度表达引起的由于 PEX6 3-prime UTR 中突变等位基因的多态性导致等位基因表达失衡（AEI），导致 PEX6 发生突变。

PEX6 基因突变还会导致 Zellweger 综合征（PBD4A; 614862） 和 Heimler 综合征 2（HMLR2; 616617）。

▼ 说明

过氧化物酶体生物发生障碍 4B（PBD4B） 包括新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD） 和婴儿 Refsum 病（IRD） 的重叠表型，代表过氧化物酶体生物发生障碍（PBD） 的 Zellweger 综合征谱（ZSS） 的较温和表现。 NALD 和 IRD 患者的临床病程各不相同，可能包括发育迟缓、肌张力低下、肝功能障碍、感音神经性听力损失、视网膜营养不良和视力障碍。患有 NALD 表现的儿童可能会达到青少年时期，而患有 IRD 表现的儿童可能会达到成年（Waterham 和 Ebberink 的总结，2012 年）。

有关 PBD（NALD/IRD） 遗传异质性的完整表型描述和讨论，请参阅 601539。

PEX6 基因突变的个体具有互补组 4（CG4，相当于 CG6 和 CGC）的细胞。有关 PBD 互补组历史的信息，请参阅 214100。

▼ 临床特征

纳吉马巴迪等人（2011） 研究了 5 名患有中度智力障碍、色素性视网膜炎、听力损失和共济失调的同胞（M331 家族）。他们的父母是远房表兄弟，有 6 个健康的孩子。

法尔肯伯格等人（2017） 研究了 7 名不相关的患者和 1 名同父异母的兄弟，他们都表现出齐薇格谱系障碍的特征。大多数人患有视力障碍和/或感音神经性听力损失，并且还经常注意到肝功能障碍。一名患者患有肾上腺功能不全。所有受影响的个体均表现出神经系统受累，包括严重肌张力低下、步态异常、发育迟缓和神经病变，以及脑部 MRI 上的白质异常。生化分析显示患者血液和成纤维细胞中过氧化物酶体代谢物水平异常，并且患者成纤维细胞显示过氧化物酶体基质蛋白的重要缺陷。临床病程是进行性的，没有明显的快速恶化事件。 4 名患者在 8 岁至 20 岁之间死亡，而 4 名患者在研究时仍活着且正处于生命的第一个十年。

▼ 分子遗传学

松本等人（2001） 在一名诊断为 PBD 互补组 6 的新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD） 的患者中发现 PEX6 基因突变（601498.0007, 601498.0008） 的复合杂合性。该患者是 Kelley 等人的 6 号患者（1986）。

Najmabadi 等人研究中的 5 名同胞（2011） 在 PEX6 基因（601498.0009） 中携带纯合移码突变。

Falkenberg 等人在 4 名表型与 Zellweger 谱系障碍（ZSD） 一致的无关患者中进行了研究（2017） 对患者成纤维细胞进行功能性基因互补或融合细胞互补，并确定 PEX6 缺陷是导致该疾病的原因。桑格测序在所有4个人的PEX6基因中均发现杂合R860W突变（601498.0015），但没有检测到第二个突变。通过 Sanger 测序，在 3 名具有相似表型的无关患者和 1 名受影响的同父异母兄弟中孤立鉴定了相同 R860W 突变的杂合性。其中 4 名患者的过氧化物酶体特异性基因组测序和另外 2 名患者的全外显子组测序没有揭示编码过氧化物酶体蛋白的其他基因的其他致病性变异。在 2 名患者中，PEX6 突变被证明是从头发生的，但在 3 个家庭中，它是从未受影响的父母遗传的（其余 2 个家庭中无法获得父母 DNA）。对受影响个体的 PEX6 mRNA 分析表明等位基因表达失衡（AEI），突变体 cDNA 的水平始终比野生型 PEX6 高 3 至 5 倍。相比之下，在携带 R860W 突变的未患病母亲中，野生型和突变型 PEX6 等位基因的 cDNA 水平相同。比较受影响个体和未受影响的携带者父母之间的 PEX6 常见变异，发现 3-prime UTR 中存在 c.*442_445delTAAA 多态性（rs144286892），当以杂合性而非纯合性存在时，该多态性与 PEX6 的 AEI 相关；在所有8个受影响的个体中，多态性是杂合的并且与R860W突变顺式，但在3个未受影响的携带者父母中是纯合的。功能分析表明，PEX6 R860W 突变对 PEX1（602136）-PEX6 复合体功能具有负面影响，但仅当 PEX6 R860W 的丰度比野生型 PEX6 至少高 2 至 3 倍时才会导致疾病表型。