14 号染色体开放解读码组 39； C14ORF39
SIX6 相反链转录 1；SIX6OS1
HGNC 批准的基因符号：C14orf39
细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:60,435,956-60,515,544（来自 NCBI）
▼ 说明
减数分裂重组产生同源染色体之间的交叉，这对于基因组单倍化至关重要。联会复合体是一种类似拉链的蛋白质组装体，它将同源染色体对突触在一起，并提供将重组位点加工成交叉的结构框架。 C14ORF39 编码联会复合体中心元件的一个组成部分（Gomez-H et al., 2016）。
▼ 克隆与表达
戈麦斯-H 等人（2016） 报道称，人类 C14ORF39（他们称之为 SIX6OS1）编码一种预测的 574 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在大多数脊椎动物中都是保守的。它包含一个进化上保守的 N 端 α 螺旋结构域，随后是一个接头区域和一个包含多个预测磷酸化位点的保守 C 端区域。对小鼠组织的定量 RT-PCR 分析检测到 Six6os1 在睾丸中表达最高。蛋白质印迹分析显示转染的 HEK293T 细胞中表达约 70 kD 的蛋白质。共聚焦显微镜显示小鼠精母细胞中 Six6os1 与 Sycp3（604759） 以及精母细胞和卵母细胞中 Sycp1（602162） 共定位，表明 Six6os1 是位于联会复合体中心元件的减数分裂蛋白。
▼ 测绘
Gross（2017） 根据 C14ORF39 序列（GenBank BC125070） 和基因组序列（GRCh38） 的比对，将 C14ORF39 基因对应到染色体 14q23.1。
戈麦斯-H 等人（2016） 指出 C14ORF39 位于 SIX6 基因（606326） 的相反链上。
▼ 基因功能
Gomez-H 等人使用酵母 2-杂交筛选和免疫共沉淀分析（2016） 表明小鼠 Sis6os1 的 N 端一半与 Syce1 相互作用（611486）。免疫共沉淀分析表明 Six6os1 作为同源寡聚物存在。
▼ 分子遗传学
生精失败 52
Fan 等人在 2 名巴基斯坦兄弟和 2 名无血缘关系的中国男性中因减数分裂停滞而导致不孕（SPGF52; 619202）（2021） 鉴定了 C14ORF39 基因（617307.0001-617307.0003） 突变的纯合性，这些突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中不存在或以低次要等位基因频率发现。巴基斯坦兄弟还有一个患有卵巢早衰的妹妹，她的 C14ORF39 突变是纯合子。功能分析表明，突变导致减数分裂期间同源染色体不完全联会或完全联会。
卵巢早衰 18
Fan 等人对一名患有卵巢早衰的 30 岁巴基斯坦女性（POF18; 619203） 进行了研究（2021） 鉴定了 C14ORF39 基因（617307.0001） 中 2 bp 缺失的纯合性。她的两个不育兄弟也是基因缺失的纯合子，这使得他们的家族与疾病完全隔离。
关联待确认
Kong 等人使用冰岛的数据资源（2014） 分析了来自 2,261 个全基因组测序个体的超过 220 万个重组事件和假定变异，以确定影响全局重组率的变异。他们发现 C14ORF39 基因中非同义 A-G SNP（leu524 到 phe；rs1254319）的 A 等位基因与较高的雌性重组相关，但在雄性中没有显示出影响。戈麦斯-H 等人（2016）指出，rs1254319 的 phe 残基在除人类以外的所有基因组中都是保守的，包括其他灵长类动物。
▼ 动物模型
戈麦斯-H 等人（2016） 发现 Six6os1 -/- 小鼠健康但不育。雄性 Six6os1 -/- 小鼠的睾丸尺寸减小，附睾中缺乏精子；大多数其他结构都完好无损。雌性 Six6os1 -/- 小鼠缺乏卵母细胞和致密基质，出生后 6 天检测到卵巢衰竭。对减数分裂缺陷的进一步分析表明，Six6os1 对于染色体突触至关重要，并且 Six6os1 -/- 减数分裂母细胞在处理双链断裂（DSB） 方面存在缺陷。 Six6os1 -/- 小鼠的 X-Y 性体结构的形成比 Syce3（615775） -/- 小鼠受到更严重的影响。戈麦斯-H 等人（2016） 的结论是，SIX6OS1 对于 DSB 的生成是可有可无的，但在相互重组和联会复合体的中心元件形成之前，它对于中间重组结节的适当处理是必需的。
范等人（2021） 培育了具有截短的 Six6os1 蛋白并保留 N 末端的小鼠，以模仿在中国患者中观察到的 C14ORF39 突变（参见分子遗传学）。纯合雄性突变小鼠在 2 个月大时表现出睾丸尺寸减小，睾丸切片的组织学检查显示生精小管中没有减数分裂后生殖细胞。此外，在纯合突变体的附睾中没有发现精子，表明减数分裂完全停滞。对减数分裂前期 I 进展的进一步分析表明，突变精母细胞上的 γ-H2AX（参见 601772）信号持续存在于染色体上，并且未能形成性体，这与减数分裂停滞一致。染色体突触标记仅在沿常染色体轴的短距离内可见，表明突变小鼠的突触不完整。作者指出，雄性小鼠重现了在雄性患者中观察到的非梗阻性无精症表型。在雌性突变小鼠中，卵巢切片显示 3 天或 10 周龄时没有卵泡，而野生型小鼠则观察到大量卵泡。此外，与野生型雌性小鼠相比，突变雌性小鼠的抗苗勒氏管激素（AMH；600957）水平显着降低。作者指出，这些结果模仿了女性患者的 POF 表型。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 生精失败 52
卵巢早衰 18，包括（1 名患者）
C14ORF39、2-BP DEL、204TA
来自巴基斯坦近亲家庭（PK-INF-543） 的 2 名不育兄弟（IV-2 和 IV-3）因减数分裂停滞导致生精失败（SPGF52; 619202），其姐妹患有卵巢早衰（POF18; 619203） ，范等人（2021） 鉴定出 C14ORF39 基因外显子 4 中 2 bp 缺失（c.204_205del, NM_174978.3） 的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（His68GlnfsTer2）。该缺失与家族中的疾病完全分离，在 1000 个基因组计划数据库中未发现，但在 ESP6500 和 gnomAD 数据库中以较低频率存在（次要等位基因频率分别为 0.0187 和 4.22 x 10（-6）） 。对个体 IV-3 精母细胞扩散中染色体突触标记的免疫荧光染色显示检测不到 SYCP1（602162） 和 SYCE1（611486） 信号，表明移码突变导致同源染色体完全无突触。对患者精母细胞进行 SYCP3（604759） 和 γ-H2AX（参见 601772）免疫染色显示，细线期和合子期细胞核与对照相似；然而，最先进的精母细胞显示出联会复合体的更短和更厚的侧向元件，常染色体上有持续的γ-H2AX信号，并且未能形成性体，表明停滞在粗线期样阶段。在酵母 2-杂交检测中，突变蛋白与 SYCE1 共表达时形成聚集体，但与野生型 C14ORF39 相比，点状聚集体的数量大大减少，表明多复合物形成受损。
.0002 生精失败 52
C14ORF39、GLU320TER
Fan 等人在一名 37 岁不育中国男性（P3907） 中减数分裂停滞导致生精失败（SPGF52; 619202）（2021） 鉴定了 C14ORF39 基因外显子 11 中 c.958G-T 颠换（c.958G-T, NM_174978.3） 的纯合性，导致 glu320 至 ter（E320X） 取代。他的近亲父母拒绝提供用于突变分离分析的 DNA，该突变在 1000 个基因组计划、ESP6500 或 gnomAD 数据库中均未发现。患者睾丸切片免疫荧光染色显示同源染色体联触不完整，生精小管内未观察到具有典型性体的精母细胞。在酵母 2-杂交检测中，突变蛋白与 SYCE1 共表达时形成聚集体，但与野生型 C14ORF39 相比，点状聚集体的数量大大减少，表明多复合物形成受损。
.0003 生精失败 52
C14ORF39，IVS14，C-G，-3
Fan 等人在一名 30 岁不育中国男性（P6032） 中减数分裂停滞导致生精失败（SPGF52; 619202）（2021） 鉴定了 C14ORF39 基因内含子 14 中剪接突变（c.1180-3C-G, NM_174978.3） 的纯合性。没有关于家庭隔离的报道；在 1000 个基因组计划、ESP6500 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。将患者精母细胞与 C14ORF39 和 SYCP3（604759）（联会复合体横向元件的标记）抗体一起孵育，显示 C14ORF39 信号在同源染色体的配对区域呈短延伸，表明突变蛋白定位于染色体轴。然而，没有观察到患者精母细胞中沿常染色体轴整个长度延伸的信号，表明突触不完整。此外，γ-H2AX（参见 601772）染色结果显示，没有精母细胞能够形成典型的性体，表明减数分裂停滞在粗线期样阶段。
