跨膜丝氨酸蛋白酶2； TMPRSS2

跨膜蛋白酶，丝氨酸 2

此条目中涉及的其他实体：
包含 TMPRSS2/ERG 融合基因
包含 TMPRSS2/ETV1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：TMPRSS2

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:41,464,305-41,508,158（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Paoloni-Giacobino 等人通过使用 21 号染色体特异性粘粒池中的外显子捕获技术，（1997）发现了一个新基因，他们将其命名为 TMPRSS2，该基因编码具有丝氨酸蛋白酶结构域的多聚体蛋白质。全长cDNA编码预测的492个氨基酸的蛋白质，其中至少鉴定出4个结构域：（1）S1家族的丝氨酸蛋白酶结构域，可能在arg或lys残基处裂解；（2）富含半胱氨酸的清道夫受体（SRCR）结构域（此类结构域参与与其他细胞表面或细胞外分子的结合）；（3） A 类 LDL 受体（LDLRA）结构域（此类结构域形成钙结合位点）；（4）预测的跨膜结构域。 Northern 印迹分析检测到约 3.8 kb TMPRSS2 转录物在前列腺中的表达水平最高，而在成人胰腺、肝脏、肺、结肠和小肠中的表达水平较低。在几个组织中还观察到了较小的、大约 2.0-kb 的转录物。

吉波尼等人（2008）发现Tmprss2在小鼠内耳组织中表达，包括血管纹、耳轴和柯蒂氏器，但在螺旋神经节中不表达。

▼ 测绘

通过 PCR 扩增一组具有 21 号染色体特定片段的体细胞杂交体的基因组 DNA，并通过探测 21 号染色体特异性文库中粘粒的高密度过滤器，以及使用来自一组 21 号染色体的 DNA 进行 PCR 扩增衍生的 YAC，Paoloni-Giacobino 等人（1997）将 TMPRSS2 对应到与 MX1（147150）相同的 P1 片段中 ERG（165080）和 D21S56 之间的 21q22.3。

▼ 基因功能

哈夫纳等人（2010）表明雄激素信号传导促进雄激素受体（AR; 313700）和拓扑异构酶 II-β（TOP2B; 126431）共同招募到 TMPRSS2-ERG 基因组断点位点，触发重组 TOP2B 介导的双链断裂。此外，雄激素刺激导致 TMPRSS2-ERG 融合转录本从头产生，这一过程需要 TOP2B 和双链断裂修复机制的组件。最后，与正常前列腺上皮不同，前列腺上皮内瘤变细胞表现出强烈的 AR 和 TOP2B 共表达。哈夫纳等人（2010）得出的结论是，他们的发现表明雄激素诱导的 TOP2B 介导的双链断裂导致了 TMPRSS2-ERG 重排的产生。

霍夫曼等人（2020）表明，与 SARS 病毒 CoV-1 一样，CoV-2 病毒通过附着于 ACE2（300332）受体进入细胞。此外，病毒刺突蛋白（S）由细胞蛋白酶 TMPRSS2 加工（或引发）。作者还表明，TMPRSS2 抑制剂可以阻止病毒进入细胞培养物，恢复期患者的血清也可以阻止病毒进入细胞培养物。

▼ 细胞遗传学

TMPRSS2/ERG 和 TMPRSS2/ETV1 融合基因

Tomlins 等人使用生物信息学方法根据异常基因表达发现候选致癌染色体畸变，然后进行 RNA 连接酶介导的 cDNA 末端快速扩增（RLM-RACE）和测序（2005）在前列腺癌（176807）组织中鉴定出 TMPRSS2 的 5-prime 非翻译区与 ERG（165080）或 ETV1（600541）的重复基因融合，并具有异常表达。通过使用 FISH，Tomlins 等人（2005）证明 29 个前列腺癌样本中有 23 个存在 ERG 或 ETV1 重排。细胞系实验表明，TMPRSS2 的雄激素响应启动子元件介导前列腺癌中 ETS 家族成员的过度表达。

TMPRS22 和 ERG 基因串联排列在染色体 21q22 上。 TMPRSS2/ERG 融合通常将 TMPRSS2 外显子 1 或 2 连接到 ERG 外显子 2、3 或 4，从而激活 ERG 转录因子。这种融合将 ERG 3-prime 着丝粒区域与 5-prime 端粒末端分开；该区域的删除也可能发生。阿塔德等人（2008）对 445 名接受保守治疗的前列腺癌患者的 TMPRS22/ERG 融合基因进行了 FISH 研究。他们发现了一种称为 2+Edel 的改变，其特征是 TMPRS22/ERG 融合的重复（检测为 3 素 ERG 序列的重复）以及 5 素 ERG 序列的间质删除。这种改变在 6.6% 的癌症中被发现，与具有正常 ERG 位点的癌症相比，其临床结果非常差（8 年生存率分别为 25% 和 90%）。具有 1 个 3-prime ERG（1Edel）拷贝的癌症并没有出现更差的临床结果。这些发现与以下假设一致：5-prime TMPRSS2 与 3-prime ERG 融合导致 ERG 过度表达，从而导致癌症进展。阿塔德等人（2008）表明，ERG基因状态的测定，包括TMPRSS2与2+Edel中ERG序列的融合重复，可能允许将前列腺癌分层为不同的生存类别。

TMPRSS2-ERG 融合存在于大约 50% 的前列腺癌中，但在前列腺上皮内瘤变（PIN）中较少见，这引发了关于 TMPRSS2-ERG 是否有助于疾病发生的问题。金等人（2009）鉴定了常见 TMPRSS2-ERG 融合的翻译起始位点，并表明转基因 TMPRSS2-ERG 小鼠产生 PIN，但仅在 PI3 激酶途径激活的情况下。 TMPRSS2-ERG 阳性人类肿瘤也富含 PTEN（601728）缺失，表明前列腺肿瘤发生中的合作。

Mani 等人在 LNCaP 前列腺癌细胞中使用双色 FISH，该细胞对雄激素敏感但缺乏 TMPRSS2-ERG 融合基因（2009）观察到用雄激素受体（AR; 313700）配体二氢睾酮（DHT）刺激 60 分钟会诱导 TMPRSS2 和 ERG 基因组位点之间的接近。该效果取决于 AR，因为在雄激素不敏感的前列腺癌细胞系中没有诱导相同的接近。为了确定诱导的接近是否促进这些基因融合的形成，Mani 等人（2009）用 DHT 处理 LNCaP 细胞 12 小时，然后照射细胞以诱导 DNA 双链断裂。在接受 3-Gy 照射的克隆中，有 25% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合，但在接受 1-Gy 照射的克隆中，只有 2.3% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合。马尼等人（2009）推测雄激素信号传导使 5-和 3-prime 基因融合配偶体共定位，从而在受到导致 DNA 双链断裂的试剂时增加基因融合的可能性。

▼ 分子遗传学

排除研究

由于 TMPRSS3 基因（605511）的突变会导致某种形式的常染色体隐性听力损失（601072），Guipponi 等人（2008）系统地研究了 16 个 TMPRSS 基因作为其他形式听力损失的候选基因。在 165 名散发性听力损失患者中未发现 TMPRSS2 基因突变。