骨髓增生异常综合症; MDS

骨髓增生异常综合征，包括

有证据表明，对骨髓增生异常综合征（MDS） 的易感性可能是由多个基因的杂合种系突变引起的，包括染色体 3q21 上的 GATA2 基因（137295）、TERC 基因（602322） ） 位于染色体 3q26 上，TERT 基因（187270） 位于染色体 5p15 上。

骨髓增生异常综合征还与多个基因的体细胞突变相关，包括染色体 4q24 上的 TET2（612839）、染色体 2q33 上的 SF3B1（605590）、染色体 20q11 上的 ASXL1（612990） 和染色体 1p36 上的 GNB1（139380）。

另请参见染色体 5q 缺失综合征（153550） 以及单体 7 骨髓增生异常和白血病综合征（M7MLS1, 252270; M7MLS2, 619041），其特征为骨髓增生异常。

▼ 说明

骨髓增生异常综合征（MDS） 是一组异质性克隆性血液干细胞疾病，其特征是无效造血，导致血细胞计数低，最常见的是贫血，并有进展为急性髓系白血病（AML; 601626） 的风险。血涂片和骨髓活检显示髓系细胞发育异常，伴有 1 种或多种谱系（红系、髓系、巨核细胞）异常增殖和分化。 MDS可根据形态特征细分为几类，例如低度难治性贫血（RA）或高度难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）。一些患者的骨髓活检显示环状铁粒幼细胞（RARS），这反映了红细胞祖细胞核周围线粒体铁染色异常（Delhommeau 等人，2009 年和 Papaemmanuil 等人，2011 年总结）。

▼ 分子遗传学

种系突变

哈恩等人（2011） 分析了 5 个易患骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病（AML; 601626） 的家族中的 50 个候选基因，并在其中 3 个家族中发现了 GATA2 基因（T354M; 137295.0002） 中的可遗传杂合错义突变，该突变将分离患有疾病，并且在 695 名非白血病种族匹配的对照中未发现。在另一个家庭中，他们在一对患有 MDS 的父子中发现了 GATA2（137295.0014） 中的杂合 3-bp 缺失。

Nagata 等人在 799 名患有各种骨髓肿瘤（包括推测的获得性骨髓增生异常综合征、骨髓衰竭和其他相关疾病）的成年人中进行了研究（2018） 在 SAMD9 或 SAMD9L 基因中鉴定出 26 种不同的杂合种系变异。患者和变异是从公共全外显子组测序数据库中确定的。尽管有一些移码或无意义的变化，但大多数变体都是错义的。这些变异发生在整个基因中，但与儿科病例相比，更多地位于 N 末端。与对照相比，一些（但不是全部）错义变体的体外功能表达研究导致细胞增殖增强，表明存在功能丧失（LOF）效应。正如在这些基因具有功能获得性突变的儿科患者中观察到的那样，这些变异不会发生体细胞逆转。许多骨髓增生异常综合征患者的其他基因受到二次体细胞打击，这可能导致了这种疾病的发展。永田等人（2018） 假设这些患者的 MDS 迟发是由于与骨髓恶性肿瘤相关的其他基因的二次攻击的长期获得。总体而言，在大约 4% 的成人发病 MDS 患者和 3% 的骨髓衰竭患者中发现了这 2 个基因之一或另一个的种系变异。

费尔斯坦等人（2022） 对 233 个基因进行了集中全外显子组测序，或对与遗传性造血系统恶性肿瘤、骨髓衰竭、端粒生物学、DNA 修复、免疫缺陷、RASopathies、癌症易感综合征或先天性血细胞减少症相关的 77 个基因子集进行了下一代测序404 名 MDS 患者（平均年龄 59 岁；范围 11-75 岁）及其相关造血干细胞（HSC） 捐献者的血液中含有该物质。在 28 名患者中发现了种系致病性或可能致病性突变，其中 20 名患者的突变与其 HSC 供体相同。 33%的11-20岁患者中发现了可能的致病性或致病性突变； 8%的患者年龄在21-30岁、31-40岁、71-80岁； 51-60岁患者中7%； 41-50 岁和 61-70 岁的患者分别占 6%。在28个突变中，有26个截短突变、1个框内缺失和1个错义突变。与捐赠者共享基因突变的患者和没有共享基因突变的患者之间，HSC 移植结果没有差异。费尔斯坦等人（2022） 指出，这项研究和之前的类似研究表明，患有种系突变和 MDS 的 40 岁以下成年人通常存在与 DNA 修复、端粒生物学和骨髓衰竭相关的基因突变，而 40 岁之间的患者通常存在与 DNA 修复、端粒生物学和骨髓衰竭相关的基因突变。 70 岁的种系突变和 MDS 常常携带与端粒生物学和一般癌症易感性相关的基因突变。

体细胞突变

Papaemmanuil 等人使用全外显子组测序（2011） 在 9 名低度骨髓增生异常综合征患者的骨髓细胞中鉴定出 64 种不同基因的体细胞突变，其中 8 名患者患有伴有环状铁粒幼细胞的难治性贫血。这些发现表明 MDS 具有遗传异质性。 9 名患者中的 6 名携带 SF3B1 基因（605590） 2 种杂合突变中的 1 种：lys700 至 glu（K700E） 替换或 his662 至 gln（H662Q） 替换。该基因的靶向重测序发现，354 名 MDS 患者中有 72 名（20%） 存在 SF3B1 基因突变。大多数（68%）携带突变的患者患有伴有环状铁粒幼细胞的难治性贫血，尽管 6% 患有伴有过多母细胞的难治性贫血。 SF3B1 基因突变在其他慢性骨髓疾病患者的骨髓中也较少发现，例如原发性骨髓纤维化（254450）、原发性血小板增多症（187950） 和慢性粒单核细胞白血病（CMML；请参阅 607785），以及急性髓系白血病（AML；601626）。大约 1% 的实体瘤中也发现了突变。 SF3B1 突变遍布整个基因，但集中在外显子 12 至 15； K700E 是最常见的突变，占观察到的 108 个变异中的 59 个（55%）。比对和计算机研究表明，突变并没有严重有害，这表明突变蛋白保留了结构完整性和一些功能。基因表达谱研究表明，患有 SF3B1 突变的 MDS 患者干细胞中的线粒体基因网络受到干扰。临床上，与没有SF3B1突变的MDS患者相比，SF3B1突变的MDS患者具有更高的中位白细胞计数、更高的血小板计数、更高的红系增生、更低的骨髓母细胞比例以及更长的总体生存期，表明其表型更为良性。

沃尔特等人（2011） 在 150 名 MDS 患者的 8% 骨髓样本中鉴定出 DNMT3A 基因（602769） 中的 13 个体细胞杂合突变。其中四个突变发生在甲基转移酶结构域的残基 arg882 处。只有 2 个突变导致截短，并且错义突变的 mRNA 表达与野生型相似。尽管携带 DNMT3A 突变的患者的生存率比未携带这些突变的患者差，但总体样本量较小。总的来说，有 DNMT3A 突变的患者中有 58% 进展为 AML，而没有突变的患者只有 28% 进展为 AML。对骨髓细胞的分析表明，尽管大多数样本的成髓细胞计数低于 30%，但几乎所有细胞中都存在突变，这表明 DNMT3A 突变是 MDS 中非常早期的遗传事件，可能赋予克隆优势具有突变的细胞。研究结果还表明，表观遗传变化有助于 MDS 的发病机制。

格劳伯特等人（2012） 在来自 150 例 MDS 病例中的 13 例（8.7%） 的骨髓细胞中发现了影响 U2AF1 基因（191317） 残基 ser34（S34F 或 S34Y）的杂合体细胞突变。最初通过对索引患者进行全基因组测序发现突变，随后对更大的患者队列中的 U2AF1 编码区进行测序。来自更大队列的一名患者在相同等位基因的 U2AF1 中也有杂合 Q157R 突变。所有患者均为新发疾病。 Ser34 是锌指结构域内高度保守的残基，这对于 RNA 结合可能很重要。小基因报告基因检测中的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变体 cDNA 导致其他基因的剪接和外显子跳跃增加，这与功能获得一致。与没有突变的患者相比，突变患者的骨髓中 U2AF1 mRNA 或蛋白水平没有差异。具有 U2AF1 突变的患者和没有突变的患者之间的生存率或成肌细胞计数也没有差异。然而，具有 U2AF1 突变的患者从 MDS 进展为继发性急性髓性白血病（sAML；参见 601626） 的可能性增加（p = 0.03）；在进展为 sAML 的患者中，U2AF1 突变的频率为 15.2%，而未进展为 sAML 的患者中，U2AF1 突变的频率为 5.8%。研究结果表明，剪接缺陷可能会导致异构体和基因表达模式的改变，从而引发癌症。

有关 MDS 与 GNB1 基因体细胞突变之间关联的讨论，请参阅 139380。

▼ 发病机制

奥特曼等人（2015） 通过对造血集落进行基因分型或通过下一代测序来确定骨髓增生性肿瘤患者的突变顺序。分离干细胞和祖细胞来研究突变顺序对成熟和未成熟造血细胞的影响。患者出现骨髓增生性肿瘤的年龄、JAK2 V617F（147796.0001） 纯合性的获得以及未成熟祖细胞的平衡均受到突变顺序的影响。与首先获得TET2（612839）突变的患者（以下称为“TET2首发患者”）相比，首先获得Janus激酶2（JAK2；147796）突变的患者（JAK2 首发患者）与原发性血小板增多症相比，出现真性红细胞增多症（263300） 的可能性更大，血栓形成的风险增加，并且体外 JAK2 突变祖细胞对鲁索替尼的敏感性增加。突变顺序影响对 JAK2 V617F 的增殖反应以及双突变造血细胞和祖细胞产生集落形成细胞的能力。此外，在TET2优先的患者中，造血干细胞和祖细胞区室以TET2单突变细胞为主，但在JAK2优先的患者中，以JAK2-TET2双突变细胞为主。 TET2 之前的突变以细胞固有的方式改变了 JAK2 V617F 的转录结果，并阻止 JAK2 V617F 上调与增殖相关的基因。奥特曼等人（2015） 的结论是，JAK2 和 TET2 突变的获得顺序影响骨髓增殖性肿瘤患者的临床特征、对靶向治疗的反应、干细胞和祖细胞的生物学以及克隆进化。