线粒体 DNA 缺失综合征 13（脑肌病型）； MTDPS13

有证据表明脑肌病线粒体 DNA 耗竭综合征 13（MTDPS13） 是由染色体 6q16 上 FBXL4 基因（605654） 的纯合突变引起。

▼ 说明

线粒体 DNA 耗竭综合征 13 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿早期发病的脑病、肌张力低下、乳酸性酸中毒和严重的整体发育迟缓。来自患者组织的细胞显示线粒体氧化磷酸化缺陷和 mtDNA 含量降低（Bonnen 等人，2013 年和 Gai 等人，2013 年总结）。

有关常染色体隐性 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

博南等人（2013） 报道了 3 个不相关的近亲阿拉伯家庭分离出严重的线粒体脑肌病。在第一个家庭中，有 5 名婴儿在出生时或出生后最初几个月出现全身发育迟缓、肌张力低下和持续性乳酸酸中毒，导致 4 岁时过早死亡。一名婴儿在出生 3 天后死亡。 3 名患有小头畸形，1 名患有颅面畸形和先天性白内障。脑部 MRI 显示 1 名患者出现全身性脑萎缩，另一名患者出现小脑发育不全并伴有脑室扩张。来自第二个家庭的五名患者具有相似的表型，出生时出现明显的乳酸酸中毒和肌张力低下，随后出现全面发育迟缓和过早死亡。第二个家庭的先证者有颅面畸形、白内障和脑成像异常。先证者未受影响的母亲有3次流产史。 2名先证者的骨骼肌活检和成纤维细胞显示线粒体呼吸链酶的联合缺陷和COX组织化学活性降低。成纤维细胞表现出基础呼吸减少、ATP 合成减少和线粒体膜电位丧失。含有 mtDNA 编码亚基的呼吸链复合物的亚基稳态水平也有所降低。在肌肉细胞和成纤维细胞中观察到严重的线粒体 DNA 耗竭（对照值的 10-30%），并且患者成纤维细胞中的动态线粒体网络显示线粒体断裂和缩短。第三个家庭的先证者的表型稍微不那么严重。他6岁时还活着，但患有严重的发育迟缓、肌张力低下、脑萎缩和脑部MRI信号异常。

盖等人（2013） 报道了来自 7 个无关家庭的 9 名儿童患有早发性线粒体脑肌病。这些患者是通过世界各地众多临床研究中心的合作确定的。大多数患者在出生后不久就出现乳酸酸中毒，通常伴有高氨血症和肾小管酸中毒的体征。所有患者均表现出严重的精神运动迟缓，伴有肌张力低下、发育迟缓以及有时与胃肠道运动障碍相关的吞咽困难。三名儿童在婴儿期因并发感染期间代谢失代偿而死亡。大多数到了童年晚期的人都不会说话，无法自主坐立，并表现出肌肉萎缩和严重的躯干共济失调。更多变化的特征包括癫痫发作、舞蹈手足徐动、尿道下裂、中性粒细胞减少、脊柱侧凸、小脚和畸形面部特征。面部特征不一致，包括畸形的耳朵、突出的耳朵、狭长的脸、下唇外翻、浓密的眉毛、内眦赘皮、马鞍鼻和下斜的睑裂。两名患者患有肥厚型心肌病。脑部 MRI 显示全脑萎缩、胼胝体变薄，幕上白质信号改变，基底神经节、丘脑和幕下结构均有不同程度的受累。患者肌肉匀浆或分离的线粒体显示，线粒体呼吸链复合物的活性不同程度地降低，线粒体 DNA 含量也降低。培养的皮肤成纤维细胞降低了最大耗氧率，并增加了线粒体网络的碎片化。研究的至少 1 个患者细胞系显示线粒体膜电位显着降低。

▼ 遗传

Bonnen 等人报道的 MTDPS13 在家族中的遗传模式（2013）和盖等人（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bonnen 等人在来自 3 个阿拉伯近亲家庭的患有 MTDPS13 的受影响个体中（2013） 鉴定了 FBXL4 基因中的 3 种不同的纯合突变（参见例如 605654.0001 和 605654.0002）。这些突变是通过先证者的全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。其中两个突变是截短突变。野生型 FBXL4 在患者细胞中的表达挽救了线粒体生化缺陷和 mtDNA 耗竭。研究结果表明FBXL4在线粒体DNA的维护中发挥着重要作用。

Gai 等人在来自 7 个无关家庭的 9 名患有 MTDPS13 的患者中（2013） 鉴定了 FBXL4 基因中的双等位基因突变（参见例如 605654.0003-605654.0005）。这些突变是通过自合性作图和全外显子组测序或单独通过外显子组测序发现的。线粒体生化缺陷可以通过在患者细胞中表达野生型 FBXL4 来挽救。研究结果表明 FBXL4 对于线粒体生物能的稳态是必需的。