脊椎骨干骺端发育不良，日内瓦型； SEMDG

SEMD，日内瓦型
NANS 缺乏

有证据表明 Genevieve 型脊椎骨干骺端发育不良（SEMDG）是由染色体 9q22 上 NANS 基因（605202）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Genevieve 型脊椎骨骺发育不良（SEMDG）的特点是婴儿期发病的严重发育迟缓和骨骼发育不良，包括身材矮小、腕骨过早骨化、颈椎、纵向干骺纹和小骨骺（van Karnebeek 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

相机等（1993）报道了 2 姐妹患有作者认为是一种孢子虫发育不良（271510）。骨骼异常相似，但脊柱受累较轻、小头畸形、智力低下，面部外观略有不同（面部更平坦，鼻子更大）。

维洛斯等人（1995）报道了一名 10 岁波兰男孩患有海绵体发育不良、小头畸形和严重智力低下。他们建议将具有智力低下附加特征的患者的疾病命名为“2 型海绵体发育不良”。然而，兰格等人（1996）回顾了报道的患有海绵体形式骨骼发育不良的患者，并指出 Camera 等人描述的患者（1993）和 Verloes 等人（1995）没有表现出孢子虫发育不良中所见的放射学异常模式。他们得出的结论是，“2 型海绵虫”这一名称是正确的。不是最佳的，并且可能会导致疾病分类的混乱。

吉纳维芙等人（2005）描述了他们认为是一种新的常染色体隐性遗传性 SEMD 和 2 名巴基斯坦姐妹的智力低下，她们的父母都是表亲。两名女孩均出现 SEMD、严重智力低下、小头畸形、共济失调、面部畸形以及背部和腿部多毛症。面部特征包括面部粗糙、前后发际线低、短头畸形、单耳扁平、一字形、宽鼻、嘴唇丰满且下唇外翻。骨骼发现包括平坦的椎体，不规则的椎板，不规则且呈喇叭形的干骺端，有垂直条纹，小且不规则的骨骺，小腕骨，以及狭窄的髂骨翼，没有花边骨盆髂嵴。随着疾病的进展，临床和放射学特征恶化。其他检查，包括核型、血浆和尿氨基酸和有机酸、血液和成纤维细胞溶酶体酶，均正常。皮肤电子显微镜显示细胞质膜上有异常大量的小液泡和含有髓鞘或颗粒状嗜锇小体的大液泡。作者认为姐妹俩可能患有代谢紊乱。

范卡内贝克等人（2016）研究了来自 6 个家庭的 9 名受影响个体，这些个体患有整体发育迟缓、认知障碍和骨骼发育不良。尽管出生时身体测量正常或略低于正常，但在生命的第一年或第二年生长速度减慢，所有成年患者都表现出身材矮小，躯干和四肢都缩短。面部畸形包括突出的额头、轻微的一字眉、凹陷的鼻梁、突出的球状鼻尖和丰满的嘴唇。骨骼发育不良的特点是腕骨过早骨化、颈阔椎、纵向干骺端条纹和小骨骺。其他特征包括婴儿期肌肉张力减退，以及坐和行走等早期运动发育迟缓。癫痫发作是 1 名患者的一个突出的早期特征，但在某些患者中不常见，而在其他患者中则不存在。对 6 名患者进行了神经影像学检查，其中 4 名患者表现出中度脑萎缩，并伴有非特异性白质改变； 1 名患者表现出产前发病的脑积水，1 名患者表现出侧裂周围小脑回、小基底神经节和白质质量减少。

▼ 分子遗传学

Camera 等人之前报道过，来自意大利家庭的 2 名姐妹患有 SEMDG。 van Karnebeek 等人（1993）以及来自一个无关意大利家庭的受影响兄弟姐妹，他们的 GNE 基因突变（603824）均为阴性（2016）进行了外显子组测序并鉴定了 NANS 基因（605202）中的双等位基因突变，包括所有 4 名患者中的共享插入/缺失（605202.0001），以及 2 姐妹中的移码突变（605202.0002）和剪接位点突变（ 605202.0003）中的兄妹。所有 3 个突变都随着家族中的疾病而分离，并且都导致 NANS mRNA 不稳定或无功能，或者导致野生型转录物水平降低。对另外 4 名 SEMDG 患者进行 NANS 基因筛查，其中包括 Genevieve 等人先前报道的一名巴基斯坦女孩（2005），鉴定出所有双等位基因突变（参见，例如，605202.0004-605202.0006）。此外，对一名受影响的 4 岁荷兰男孩进行的代谢筛查发现，血浆和尿液中存在一种不寻常的代谢物 N-乙酰基-D-甘露糖胺（ManNAc），随后的外显子组测序发现了 NANS 基因错义突变的复合杂合性（605202.0007-605202.0008）； NANS 是优先候选基因，因为 ManNac6-磷酸盐是 NANS 酶的底物。对患者成纤维细胞的分析证实了唾液酸生物合成和蛋白质唾液酸化代谢途径中 NANS 活性的功能受损；范卡内贝克等人（2016）建议 NANS 缺陷应作为先天性糖基化障碍的一部分（CDG；参见 212065）。

排除研究

Genevieve 等人在 2 名患有 SEMD 和智力迟钝的巴基斯坦姐妹中（2005）排除了 DYM 基因（607461）的突变，该基因导致 Dyggve-Melchior-Clausen 综合征（223800），以及 PAPSS2 基因（603005）的突变，该基因导致巴基斯坦型 SEMD（612847）。