肌营养不良-肌营养不良症（肢带），C 型，5； MDDGC5

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 9； LGMDR9
肌营养不良，肢带，2I 型； LGMD2I
肌营养不良-肌营养不良症、肢带、FRKP 相关

这种形式的肢带型肌营养不良症-肌营养不良症（C5 型；MDDGC5），也称为 LGMDR9 和 LGMD2I，是由编码 fukutin 相关的基因中的纯合或复合杂合突变引起的染色体 19q13 上的蛋白质（FKRP；606596）。

FKRP 基因突变还可导致严重的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病，伴有脑和眼异常（A5 型；MDDGA5；613153），以及伴有或不伴有智力发育受损的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病（B5 型；MDDGB5；606612）。

▼ 说明

MDGDC5 是一种常染色体隐性遗传性肌营养不良症，其特征是发病年龄不同、认知正常且无大脑结构变化（Brockington 等，2001）。它是由 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）糖基化缺陷引起的一组类似疾病的一部分，统称为“营养不良聚糖病”（Mercuri 等人，2006 年）。

有关 C 型肌营养不良-肌营养不良症遗传异质性的讨论，请参阅 MDDGC1（609308）。

▼ 临床特征

布什比等人（1998）描述了 7 名患有迟发性肢带型肌营养不良症的患者，其中包括 2 对同胞。除1名患者自童年起出现肌肉问题外，发病年龄在17岁至40岁之间。不同患者的肌肉受累模式相似，至少小腿肌肉肥大，翼状肩胛缺失，髋部屈肌和腿筋受累多于股四头肌。所有患者的血清肌酸激酶至少是正常值的 10 倍，肌肉活检显示非特异性营养不良特征。 7名患者中有6名是女性。连锁分析排除了染色体 6q（156225）上的 merosin 位点。已知与肢带型肌营养不良有关的几种蛋白质的免疫染色未检测到异常，例如肌聚糖 α（SGCA; 600119）、β（SGCB; 600900）、γ（SGCG; 608896）和 δ（SGCD; 608896）。 601411）和钙蛋白酶 3（CAPN3; 114240）。

布罗金顿等人（2001）报道了 17 个患有 FKRP 相关肢带型肌营养不良症的家庭，他们将其称为 LGMD2I。发病年龄从6个月到40岁不等。该疾病表现为肌张力低下、蹒跚步态或爬楼梯困难。臀部和肩带肌肉无力，小腿肥大，血清肌酸激酶升高。组织学变化是所有患者肌营养不良症的特征。在所有研究个体的骨骼肌活检中观察到α-肌营养不良聚糖表达的不同程度的减少。此外，通过免疫细胞化学或蛋白质印迹法，一些病例显示层粘连蛋白-2（LAMA2；156225）缺乏。认知能力正常。

麦库里等人（2003）详细描述了 18 名肢带型肌营养不良症患者的临床表型，其中一些患者先前已被 Brockington 等人描述过（2001）。 18 名患者中有 11 名发病年龄较早（不到 5 岁），十几岁时就失去了行走能力，并且与患有杜氏肌营养不良症（DMD; 310300）的男孩相似。另外 7 名患者发病时间为 7 至 23 ，保留下床活动，表型较轻。一般来说，所有 LGMD2I 患者均存在近端无力、小腿肥大、跟腱紧张和肌酸激酶升高。 9 名患者出现脊柱侧凸，6 名患者需要夜间通气，10 名患者超声心动图显示扩张型心肌病迹象。肌肉活检显示层粘连蛋白 α-2 略有减少，并且 α-肌营养不良聚糖的表达有所不同。 Poppe 等人提供了 LGMD2I 表型的另一项详细分析（2003）。

哈雷尔等人（2004）报道了来自以色列北部的一个大的近亲贝都因家庭患有 LGMD2I。 11 名受影响患者中有 9 名可以进行详细研究。发病年龄从出生到15岁；一些患者在儿童时期出现运动里程碑延迟和轻微症状，包括跑步或爬楼梯困难以及频繁跌倒。下肢近端肌肉受影响最严重，6名患者到了第二个或第三个十年就需要轮椅了。所有患者均患有脊柱前凸、脊柱后侧凸或脊柱融合。一名受影响严重的患者面部肌肉受累。一些患者患有限制性肺病，但没有人患有原发性心脏受累。

波普等人（2004）报告了 38 例具有 L276I 突变的 LGMD2I 患者（606596.0004）：23 例为纯合子，15 例为具有另一个 FKRP 突变的复合杂合子。二十一名（55%）患者有心脏受累，定义为左心室壁运动异常。与纯合子相比，L276I 杂合子患者的心肌病发病更早。 44% 的患者用力肺活量下降低于 75%，39% 的患者出现膈肌无力。骨骼肌无力与心肌病或呼吸功能不全之间没有绝对相关性；在一些仍能卧床的患者中观察到呼吸衰竭。

施瓦茨等人（2005）发现 102 名散发性患者中有 13 名具有类似于 Duchenne 或 Becker（300376）肌营养不良症的表型，但没有抗肌营养不良蛋白基因突变（DMD; 300377），其 FKRP 基因发生突变，与 LGMD2I 的诊断一致。 7 名患者中有 4 名在肌肉活检中显示肌营养不良蛋白免疫染色减少或不规则。其中 2 例患者根据肌肉活检和临床结果被诊断为贝克尔型肌营养不良症，并基于该错误假设在其家人中进行了产前诊断。

▼ 其他特点

Mathews 等人对 26 名 LGMD2I 患者进行了回顾性分析（2011）发现 7 人（27%）在体力消耗后至少出现过 1 次肌红蛋白尿。在 3 例病例中，肌红蛋白尿是该疾病的主要症状。该组中另一个常见的报告特征是伴有疼痛或痉挛的肌痛，26 名患者中有 16 名（61%）出现这种情况。

▼ 临床管理

斯文等人（2007）发现中等强度耐力训练是提高 FKRP 相关肢带型肌营养不良症患者运动表现和日常功能的安全有效的方法。 9 名患者均为 FKRP L276I 突变纯合子（606596.0004），均为流动型患者，完成了为期 12 周的骑行计划，其中包括以 65% 最大摄氧量进行 30 分钟的训练。肌酸激酶水平没有显着增加，肌肉形态不受影响。斯文等人（2007）指出，具有 L276I 突变的患者往往具有轻度表型。

▼ 测绘

在一个患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症的突尼斯大近亲家庭中，Driss 等人（2000）发现该疾病与染色体 19q13.3 上的一个基因座存在连锁。

▼ 分子遗传学

Brockington 等人在 17 个患有 LGMD2I 的家庭中（2001）发现了 FKRP 基因中的几个突变。 17 个家族中有 15 个受影响的个体具有相同的 L276I（606596.0004）突变； 5个家族的个体对于这种反复发生的突变是纯合的。存在 L276I 变化的患者临床上 LGMD2I 表型的严重程度较低，表明与 MDC1C 中发现的突变相比，这是一种破坏性较小的 FKRP 突变（MDDGB5；606612）。 Bushby 等人之前曾描述过其中四个家庭（1998）。

在突尼斯近亲家庭中最初由 Driss 等人报道（2000）其中 13 名成员具有 LGMD2I，Driss 等人（2003）鉴定出 FKRP 基因中的纯合突变（606596.0006）。患者四肢均出现对称性近端肌肉无力和萎缩。未发现心脏受累。免疫组织化学和免疫印迹分析显示 α-肌营养不良聚糖和 α-2 层粘连蛋白的异常表达，支持 FKRP 在细胞外基质成分之间的相互作用中发挥作用的假设。

de Paula 等人对来自 13 个巴西家庭的 16 名 LGMD2I 患者进行了研究（2003）在 FKRP 基因中鉴定出 10 个不同的突变，包括 9 个新突变（参见例如 606596.0012-606596.0015）。最常见的突变 L276I（606596.0004）在 26 个等位基因中的 9 个中被发现。

Harel 等人在一个患有 LGMD2I 的贝都因血亲大家庭的 8 名受影响成员中（2004）鉴定了 FKRP 基因中的纯合突变（R45W; 606596.0011）。

Frosk 等人在 5 个患有 LGMD 的哈特派家庭的受影响成员中（2005）鉴定了 FKRP 基因中 L276I 突变的纯合性（606596.0004）。同样的突变也发生在来自欧洲、加拿大和巴西的非哈特派 LGMD 患者中，并且似乎是分散在欧洲血统人群中的始祖突变。 LGMD2H（254110），由于 TRIM32 基因（D487N；602290.0001）突变，是哈特派中更常见的 LGMD 形式，可能仅限于哈特派人群。弗罗斯克等人（2005）发现，与携带 TRIM32 突变的 LGMD2H 患者相比，携带 FKRP 突变的 Hutterite LGMD2I 患者诊断时年龄更早，病程更严重，血清肌酸激酶更高。此外，部分LGMD2I患者出现小腿肥大、心脏症状、全身麻醉严重反应等； LGMD2H 患者中不存在这些特征。

弗罗斯克等人（2005）报道了一个哈特派家庭，其中 2 个年龄分别为 7 岁和 10 岁的男孩，LGMD2H 相关 TRIM32 突变 D487N 和 LGMD2I 相关 FKRP 突变 L276I 均为纯合子。尽管他们在很小的时候就出现了运动不耐受和血清肌酸激酶升高，但临床表型并不比孤立的 LGMD2H 或 LGMD2I 患者严重。父母和其他 3 名同胞均为 D487N 突变纯合子，具有高度可变的表型表达。

▼ 基因型/表型相关性

斯文等人（2006）在 99 名临床诊断为 LGMD2 的丹麦人中，发现了 38 名 FKRP 突变，使 LGMD2I 成为该国最常见的 LGMD 亚型。在这 38 名个体中，27 名是 L276I 纯合子，11 名是 L276I 和另一种致病性 FKRP 突变的复合杂合子。与复合杂合子患者相比，纯合子患者发病较晚，临床进展较轻，肌肉无力较少，所有这些患者都在二十五岁左右就坐轮椅。两组均发现心脏和呼吸系统受累。 9名L276I纯合子，但没有复合杂合子，患者有劳力性肌红蛋白尿的初始症状。在 200 个对照等位基因中的 1 个中发现了 L276I 突变。